演化遊戲裡的最強王者：癌細胞開掛的方式被找到了！
（原標題：演化遊戲裡的最強王者：癌細胞開掛的方式被找到了！）
圖片來源：Sriram Subramaniam， National Cancer Institute， NIH
撰文丨楊心舟
癌細胞也需要演化
當一些人談論癌細胞的發展時，總認爲癌細胞是一些正常細胞獲得了一兩個突變後，就開始不受控制地生長了。癌細胞從出現到擴增，它的勝利之路也會走得很輕鬆——一些小突變讓它們獲得了生長優勢，於是就贏得了身體的控制權。
但實際上，癌細胞想要贏，達到力壓其他細胞的程度，它需要很多先天“努力”和後天條件。有些科學家也將其稱作“適應性癌發生”，其中關鍵的點就認爲癌細胞是如同其他生物一樣，需要經歷漫長的演化過程，才能通過自然選擇獲得優勢。而癌細胞既需要自身突變支持，也需要周圍的環境給予正向選擇。
科羅拉多大學的分子生物學家James DeGregori就是支持該觀點的科學家之一，他認爲人一生中細胞的突變，大約在個體18歲的時候就已經有了一半。但在年輕時，幾乎所有細胞都保持着高增殖水平，因此即使有些細胞獲得了癌突變，可能優勢也體現不出來。這也是爲什麼隨着年齡增長，人體代謝水平下降後，癌症病發率顯著提升。
圖片來源：pixabay
當然，兒童和青少年癌症患者，體內可能也會出現適合癌細胞生長的條件，例如兒童白血病常常高發於發達國家，一種觀點是這些地區醫療系統發達，衛生水平高，因此兒童在出生後，免疫系統遭受的攻擊要遠低於貧困地區的兒童。但這反而會導致這些兒童在往後更容易免疫過激，從而引發對癌細胞生長有利的炎症反應。
如果說這些微環境是後天條件，那麼癌細胞獲得的突變就是先天條件了。在一些研究看來，和細胞週期有關的突變是癌細胞取勝的關鍵，例如修復基因突變，週期蛋白P53突變。但事實上，正常細胞和癌細胞裡P53的突變發生率相差不多，這說明僅僅有這些突變，對於推動癌細胞演化來說還遠遠不夠。
除了細胞週期，免疫似乎也能解釋一部分原因，如果監測和清除異常細胞的免疫系統的相關基因發生了突變，那麼可能會讓癌細胞有了可乘之機。但這也不是全部的答案，根據Carcinogenesis的一項研究，像免疫缺陷的艾滋病患者，除了卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他癌症的發生率並沒有顯著提升。按照理論來說，沒有了免疫系統的保護，癌細胞應該更容易出現和傳播，所以癌細胞可能還需要更多條件來推動自己的演化計劃。
窺測演化策略
包括Carcinogenesis這項研究在內，許多研究都推測癌細胞還有着不爲人知的演化方式。《自然》的一項最新研究指出，癌細胞中常見的染色體不穩定性很可能參與了癌症的發展和演化過程。這種不穩定性會直接造成體細胞基因拷貝數改變（SCNAs）的現象。
這種變化並不只是單個基因上單個位點的小打小鬧，而是涉及更廣的基因區域變化，比如長片段基因丟失，獲得額外的基因拷貝，甚至直接丟失或者獲得整條染色體。“癌細胞演化過程中，其基因經歷的結構變化遠超我們的想象。”論文主要作者Roland Schwarz表示。
癌細胞中的SCNAs原本很難具體觀測，但新研究開發了一套算法“refphase”和統計分析方法，使得細緻研究SCNAs現象成爲了可能。這一套分析方法可以估計癌細胞最初的基因拷貝數狀態，並且與往後演化形成癌細胞亞克隆時進行比較。亞克隆是癌細胞獨特的現象，因爲即使腫瘤由一團最初的癌細胞發展而來，但腫瘤不同區域的細胞，即亞克隆攜帶的基因也不一樣，這是它們有選擇性地獲得和丟失染色體的結果。
Schwarz等人一共選取了1421份腫瘤樣本作爲分析對象，這些樣本來自22種腫瘤類型，並且每個腫瘤的不同部位都提供了樣本組織，用來比對不同區域的亞克隆基因狀態。結果顯示，99%的腫瘤都至少帶有一種亞克隆，而在45%的腫瘤中，有超過1/5的基因組都是亞克隆SCNAs，這說明，在癌症在演化過程中，染色體非常不穩定。一些乳腺癌細胞系中，亞克隆基因比例已經高達44%。
紅色代表癌細胞獲得基因，藍色代表癌細胞失去基因。這裡展示了各個癌細胞系所進行的選擇。
而在原始的癌細胞中，有49%的樣本會出現染色體丟失現象，例如丟失人類白細胞抗原基因，甚至8號染色體短臂完全消失，變成單倍拷貝。而還有一些基因區域，癌細胞明顯喜歡進行擴增，例如1號染色體上的BCL9，MCL1和ARNT，這幾個是癌細胞很喜歡的基因，MCL1可以抑制細胞凋亡提高細胞存活率，ARNT可以影響缺氧通路，製造腫瘤生長有利條件。
另外，還有一些基因也是癌細胞傾向於進行多倍擴增的，例如擴增TERT基因用於製造端粒，擴增MYC基因用於生長和增殖。尤其是MYC這種經典的癌基因，對於腫瘤生長非常關鍵，而近期有其他研究發現，MYC基因也參與了肺腺癌到腦部的腫瘤轉移過程，轉移癌中MYC基因非常富集，說明從早期癌症到演化成轉移癌，帶有MYC 擴增的亞克隆就可能獲得了巨大的演化優勢。
除了選擇特定的基因，許多癌細胞還會選擇性地僅獲得或僅丟失來自父系或母系的染色體，例如同一塊癌組織的一個區域會對父系染色體下手，而另一區域的細胞會選擇母系染色體。目前看來，這一系列事件是平行進行的，都屬於癌細胞的演化法則，只是執行的版本不同。
而究竟丟失和獲得染色體帶來的演化優勢是固定的還是隨機的，研究仍然不確定。不過，包括Schwarz在內的作者都肯定，這些染色體的大幅度變化會貫穿癌細胞的一生。不僅僅只是單個基因，單個位點的變化，而是大範圍的染色體不穩定性推動着癌細胞的演化和勝出。
儘管這種瘋狂的演化策略是癌細胞最終佔據其他細胞生存空間的手段，但也可能成爲未來科學家進行重點打擊的方向。如果削弱演化優勢就能阻止癌細胞發展，那麼癌細胞的演化優勢也能轉變成醫療的優勢。Schwarz也已經將整套算法上傳到公共數據庫，供全世界的科學家繼續分析癌症的演化策略，我們也期待科學家能儘早地將癌細胞這位演化王者從寶座上拉下來。