總緩解率92%！曹江/鄭駿年/徐開林團隊發佈雙靶向CAR-T細胞療法臨牀試驗數據
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
T細胞是一種免疫細胞，能夠識別和殺死病原體以保護宿主。癌症通常能夠逃逸自身免疫系統。而CAR-T細胞療法，通過對患者自身的T細胞進行基因工程改造，從而實現對癌細胞的識別和殺傷，目前，FDA已經批准了多款CAR-T細胞療法上市，用於治療白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等血液類腫瘤。
儘管靶向BCMA的 CAR-T細胞療法在復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）中取得了較高的治療效果，但這種單靶點免疫治療仍存在原發性耐藥和復發的問題。
2024年4月20日，徐州醫科大學曹江、鄭駿年、徐開林等人團隊在 Nature 子刊Nature Communications期刊發表了題爲：Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial 的研究論文 。
該研究開發了一種雙特異性BCMA和CD19靶向的CAR-T細胞療法——BC19 CAR-T細胞療法，並在1/2期臨牀試驗中驗證了該療法安全性和有效性，在50名復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM） 患者中，總體緩解率爲92%，中位無進展生存期爲19.7個月，中位總體生存期爲19.7個月。這些數據表明，雙特異性BC19 CAR-T細胞治療 R/R MM 患者是可行、安全且有效的。
多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液系統惡性腫瘤，其特徵是骨髓內漿細胞的克隆增殖，或較少見的髓外部位產生單克隆免疫球蛋白。 在過去10年裡，多發性骨髓瘤的治療取得了顯著進步，患者的生存率不斷提高，但這仍然是一種不可治 愈疾病，幾乎所有的患者最終都會復發。
復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者的有效和可耐受的治療方案仍不令人滿意，三重耐藥 （對CD38單抗、免疫調節藥物IMiD、蛋白酶體抑制劑PI耐藥） 的患者的中位總生存期爲9.3個月，五重耐藥（對CD38單抗、兩種免疫調節藥物IMiD、兩種蛋白酶體抑制劑PI耐藥）患者的中位總生存期僅爲5.6個月 。
靶向BCMA的CAR-T細胞療法在既往接受過大量治療的難治性多發性骨髓瘤患者中顯示出有前景的治療效果，總緩解率爲48%-100%，完全緩解率爲6%-76%。 然而，還一些患者對靶向BCMA的CAR -T細胞無應答，或者在獲得免疫應答後不久復發 。在 接受CAR-T細胞療法後，有4%-33%的進展期患者觀察到BCMA表達下調或丟失。 解決這一問題的一種方法是使用雙靶 向CAR-T細胞 。
之前的研究表明，一小部分多發性骨髓瘤細胞表達CD19，這被認爲是分化程度較低的多發性骨髓瘤細胞或骨髓瘤樣幹細胞，其與耐藥和生存不良相關。最近的研究證實，在大多數患者中，部分骨髓瘤細胞（10.3%-80%）會低水平的表達CD19，而這些CD19 low 骨髓瘤細胞可被靶向CD19的CAR-T細胞清除。
該團隊之前進行的一項前瞻性研究顯示，聯合使用CD19靶向的 CAR-T細胞療法和BCMA靶向的CAR-T細胞用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM） 是可行的。
在這項最新研究中，研究團隊設計了一種含有抗BCMA單鏈可變片段 （scFv） 和人源化抗CD19 scFv的第二代雙特異性BC19-CAR，開發了雙特異性BCMA和CD19靶向的CAR-T細胞療法——BC19 CAR-T細胞療法，該研究報告了BC19 CAR-T細胞療法的 臨牀前結果，以及在1/2期臨牀試驗中接受治療的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者的治療結局 。
臨牀前結果表明，BC19 CAR-T細胞能夠特異性識別靶抗原，並介導對BCMA陽性或CD19陽性的癌細胞進行選擇性殺傷，在異種移植小鼠模型中表現出有效的抗原特異性抗腫瘤活性。
然後，研究團隊在 50例R/R MM患者中進行了一項開放標籤、單臂、1/2期臨牀試驗，該臨牀試驗的主要終點是安全性。在 接受BC19 CAR-T細 胞療法的輸注治療後，耐受性良好，達到了主要臨牀終點，有8%的患者發生了3級或更高級別的細胞因子風暴，4%的患者發生了1級神經毒性事件。
次要終點包括總緩解率、中位無進展生存期、中位總生存期和中位持續緩解時間，結果顯示， 患者的總緩解率達92%，中位無進展生存期爲19.7個月，中位總生存期爲了19.7個月，中位持續緩解時間尚未完成，1年總生存率爲85%。
總體而言，這項1/2期臨牀試驗表明，BCMA和CD19雙特異性CAR-T細胞療法是治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者的一種可行、安全且有效的策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-47801-8