Nature子刊：李鬆/楊莉莉團隊開發合成抗原呈遞細胞，提高CAR-T治療效果

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近年來，CAR-T細胞療法在血液腫瘤的治療中取得了顯著成效，尤其是在治療淋巴瘤和白血病等惡性血液疾病時，CAR-T細胞療法展示了革命性的臨牀效果。然而，面對佔據癌症絕大多數的實體瘤時，CAR-T細胞療法面臨諸多挑戰。

實體瘤通常伴隨着複雜的腫瘤微環境，其中包括免疫抑制細胞的積聚、免疫抑制因子的分泌和低氧環境等，這些都對CAR-T細胞的抗腫瘤活性形成了阻礙。傳統的T細胞激活和擴增方法，尤其是使用剛性微珠進行T細胞擴增時，雖然能夠有效啓動CAR-T細胞的功能，但往往導致擴增不足、細胞乾性喪失以及免疫持續性差等問題。結果，CAR-T細胞在實體瘤中的持久性不佳，難以有效清除腫瘤細胞，並常常導致癌症復發。

2024年10月25日，加州大學洛杉磯分校李鬆團隊與楊莉莉團隊 （劉澤陽、李閆瑞德、楊有成爲論文共同第一作者） 在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題爲：Viscoelastic synthetic antigen-presenting cells for augmenting the potency of cancer therapies 的研究論文。

該論文詳細介紹了一種新型的合成抗原呈遞細胞（SynVAC），通過調控這些細胞的粘彈性特性，有效提高了CAR-T細胞的擴增率，並增強了抗腫瘤活性。該技術爲現有的免疫療法帶來了顯著改進，尤其在解決實體腫瘤治療中的免疫抑制問題方面展現了巨大潛力。

爲了克服這些障礙，研究團隊提出了一種創新的策略，即開發更符合自然環境的T細胞激活技術，以增強CAR-T細胞的功能和耐受性。爲此，團隊利用先進的高通量微流控技術，成功研發了合成抗原呈遞細胞（SynVAC）。SynVAC通過模擬天然抗原呈遞細胞（APC）的粘彈性特性，旨在提供更加生理化的力學刺激，進而優化T細胞受體（TCR）的激活和信號傳導。

a) 展示了T細胞與合成抗原呈遞細胞（SynVAC）的相互作用，模擬了自然抗原呈遞細胞（APC）激活T細胞的過程。b) 掃描電鏡圖像展示了T細胞與傳統剛性微珠Dynabeads的相互作用，Dynabeads是一種用於T細胞激活的剛性微球。c) 掃描電鏡圖像展示了T細胞與合成粘彈性抗原呈遞細胞（SynVAC）的結合，SynVAC通過其粘彈性特性更好地模擬天然APC，有助於增強T細胞的激活效果。

與現有的剛性或彈性微珠不同，SynVAC在力學性能上更加接近天然APC，這一特性不僅顯著提高CAR + 細胞的佔比（從50%-90%），而且促進了幹細胞樣T記憶細胞（T memory stem cells，TMSC）的產生。TMSC在長期免疫記憶中扮演着至關重要的角色，能夠提供持續的抗腫瘤反應並防止腫瘤復發。

更爲重要的是，SynVAC還展現了其調控免疫抑制的潛力。通過精確設計，SynVAC不僅能夠有效激活和擴增抗腫瘤的CD8 + T細胞，還能夠抑制調節性T細胞（Treg）的形成，從而減弱腫瘤微環境中的免疫抑制作用。這一雙重作用使得CAR-T細胞在體內的抗腫瘤效能得以顯著提升。

研究團隊通過小鼠模型對SynVAC進行了系統的功效驗證。在人源性淋巴瘤和卵巢癌的小鼠模型中，使用SynVAC擴增的CAR-T細胞表現出了比傳統方法更強的抗腫瘤活性。

這項研究證明了粘彈性在T細胞工程中的關鍵作用，展示了SynVAC在未來腫瘤免疫治療中的巨大潛力。未來，這一創新技術有望在實體瘤的免疫療法中發揮更大的作用，爲難治性癌症患者帶來新的治療希望。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01272-w