黃波團隊揭示糖原代謝調控記憶性T細胞早期應答反應

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2022年6月22日，華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院黃波教授課題組在Molecular Cell雜誌在線發表題爲TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells的最新研究成果，揭示了糖原代謝在記憶性T細胞早期應答過程中的重要作用。

記憶性T細胞（Memory T cell，Tm）對於保護高等生物免受病原體再次侵害至關重要，其具有兩個最本質的特徵：（1）Tm細胞在病原菌被清除後能夠在體內長期存活(活得長)；以及（2）Tm 細胞再次遇到抗原刺激時能夠快速產生應答反應（反應快）。快速的二次應答反應過程中，Tm細胞的代謝模式必須迅速切換到高效的能量生成狀態，儘管有研究證明Tm細胞早期應答反應中其代謝途徑由脂肪酸氧化快速轉變爲糖酵解，這一過程仍未完全闡明清楚。葡萄糖是維持糖酵解代謝最主要的分子，然而本研究意外發現CD8+Tm細胞早期激活時並不依賴攝取外源的葡萄糖，其在在無葡萄糖的環境中仍能快速活化，提示其他物質參與葡萄糖的供給。

糖原是機體最重要的能量儲存物質，其分解後產生的6磷酸葡糖糖能夠迅速進入糖酵解途徑維持代謝需求。本研究團隊早期的成果已證實CD8+Tm細胞中有大量的糖原儲存（Nature Cell Biology；2018；2020）。在此基礎上，本研究進一步發現CD8+ Tm細胞再次受到抗原刺激時，細胞內糖原快速分解，維持糖酵解代謝的轉變，以及早期免疫應答反應的完成。另一方面，糖原分解產生的G6P部分進入PPP途徑產生NADPH，NADPH維持細胞內氧化還原穩態，保證Tm 細胞二次激活反應時的高質量和高活性。

糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase，PYG）是糖原分解反應的關鍵酶，催化糖原裂解爲1磷酸葡萄糖，具有三種亞型（PYGL，Liver；PYGM， Muscle；PYGB， Brain）。本研究發現PYGB在T細胞中高表達。重要的是，PYG一直被認爲通過其絲氨酸磷酸化而發揮活性功能；本研究還首次發現TCR的下游信號分子ZAP70/LCK能夠與PYGB直接結合，通過酪氨酸磷酸化激活PYGB，這很好地解釋了一旦啓動二次應答反應，CD8+Tm細胞如何快速動員糖原分解。基於這些發現，本研究得出結論，內源性糖原降解提供了碳源，在CD8+Tm細胞二次應答早期反應期間提供即時能量需求。

本研究證實了CD8+Tm細胞憑藉其獨特的代謝模式和PYGB的快速激活，可以動員糖原分解來促進二次應答早期快速反應。這種糖原代謝不僅提供能量，而且有利於氧化還原穩態，確保CD8+Tm細胞的高質量應答反應。這些發現對於通過調節CD8+Tm細胞二次應答早期反應的糖原代謝來提高疫苗的效力具有重要意義。

華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院張華鋒副教授、博士研究生劉金城和楊卓順爲共同第一作者，黃波教授爲通訊作者。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.06.002

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