《細胞》：不好好吃飯，後果很嚴重！浙大團隊揭秘飲食對腸道屏障的重要性，不吃早飯或讓細胞對脂質“上癮”

*僅供醫學專業人士閱讀參考

記得之前寫到16:8飲食的時候，就有讀者提問，在一天裡隨便挑8個小時吃飯就行嗎？不挑時間段嗎？

看了浙大團隊發表在《細胞》上的這篇論文，或許我們能暫時得出一個結論，早飯是一定得吃的。

這篇論文來自浙江大學醫學院王迪和浙江大學愛丁堡大學聯合學院劉婉璐課題組，研究者們對小腸營養吸收機制進行了詳細的研究，發現吃飯對維持小腸上皮屏障非常重要。僅有腸外營養不吃東西，會影響腸道細胞生成粘液，特定真菌及代謝物的變化也會導致腸道通透性升高，導致腸道屏障功能受損。

研究者在小鼠中進行的實驗顯示，“不吃早飯”會促使腸道過度吸收脂質，加劇動脈粥樣硬化進展。而且這一影響相當持久，恢復正常飲食後腸道細胞仍舊對脂質“上癮”。

論文題圖

作爲人體主要的營養吸收器官，小腸可謂非常稱職。對內，小腸可以吸收腸內的各種食物和微生物來源的營養物質；對外，小腸還能夠經由血管吸收其他器官產生的營養物質。這是小腸特有的雙向營養供給模式。

正因爲小腸這樣的特性，對一部分因疾病或手術無法進食的患者，臨牀上可以以腸外營養的方式給他們供給能量。

有趣的是，同樣吸收養分，但腸腔面營養和血供面營養具有不同的生理影響。比如說著名的腸促胰島素效應，口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖讓血糖達到同一水平，前者引起的胰島素釋放能達到後者的三倍。

在臨牀上，接受腸外營養的患者也常見腸功能/腸屏障/黏膜免疫受損等問題。

飯，還是嘴裡吃進去的好啊。

浙大團隊嘗試搞清楚的，就是小腸雙向營養供給的核心特徵和動態規律。研究者設計了三組小鼠，可以正常進食、假手術的對照組，不進食僅接受腸外營養的TPN組，不進食、假手術的飢餓組，三組小鼠兩兩對照即可分別觀察腸腔面營養和血供面營養對生理的影響。

實驗流程

研究者分析了小鼠腸間質液（GIF）中的代謝物，發現腸腔面營養會首先富集脂質和膽汁酸相關的代謝物，而血供面營養則會更多地驅動碳水化合物和有機酸相關代謝物。

前者對上皮屏障功能和激素產生有重要影響，而後者主要影響腸組織結構、細胞適應性和免疫調節。

與之前的研究一致，研究者們發現，小腸絨毛不同位置的細胞有着不同的營養物質偏好，絨毛尖端細胞更偏好膽固醇。奇怪的是，研究者發現，好像有一組細胞特別偏好谷氨醯胺。

絨毛尖端細胞更偏愛膽固醇（中）

谷氨醯胺在特定細胞中積累（下）

愛吃谷氨醯胺的到底是誰？驗明正身，原來是杯狀細胞（goblet cell），這是一種腸道中專職分泌粘液的細胞。粘液是重要的免疫屏障，能保護上皮細胞免遭病原體入侵。

在TPN組和飢餓組中，杯狀細胞中積累的谷氨醯胺顯著減少，粘液的產生也減少了。

同時，研究者還發現，TPN和飢餓顯著改變了小鼠腸道的真菌菌羣組成。對照組小鼠中鑑定出236種真菌，但TPN和飢餓組中僅分別鑑定了71和81種真菌。

對比之下，TPN組中異常豐富的極細鏈格孢菌（Alternaria tenuissima）引起了研究者的注意，它能產生細胞鬆弛素（cytochalasin），是一種肌動蛋白聚合的抑制劑。細胞鬆弛素會破壞上皮細胞連接，導致腸道通透性增加。

使用抗真菌藥氟康唑（AFX）治療小鼠能顯著改善TPN誘導的屏障損傷。

這就能解釋接受腸外營養的患者腸道功能受損的原因了。或許這能爲臨牀提供新的治療思路。

最後研究者嘗試探索飲食不規律帶來的影響，通過定時電子裝置限制小鼠的進食時間，人爲設置“不吃早飯”、“不吃午飯”、“不吃晚飯”組。這三組的總進食窗口都是8小時。

實驗設計

其中只有不吃早飯組出現了令人感覺不妙的變化，小鼠腸道細胞出現了脂質的“報復性”吸收。

分析可見上皮細胞的關鍵膽固醇轉運基因Npc1l1表達顯著增加，研究者發現細胞的染色質可及性和相關轉錄招募機制都發生了改變，在小鼠恢復正常飲食2周後上皮細胞仍然表現出對脂質的額外偏好。

由於在多項隊列研究中，都觀察到不吃早飯與心血管疾病風險增加有關，研究者針對這一點做了進一步的實驗。

在敲除Apoe的小鼠中，10周的不吃早飯飲食就足以加劇小鼠的動脈粥樣硬化症狀了。給小鼠注射Npc1l1抑制劑ezetimibe，能顯著改善小鼠的血脂升高症狀。

不吃早飯顯著增加了小鼠的動脈粥樣硬化病變面積和膠原蛋白沉積

不得不感慨身體真是奇妙，吃飯看似一件小事，竟然以這麼精密的方式影響着整體的運轉，好好吃飯，真不是一件簡單的事兒啊！

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00903-6

本文作者 | 代絲雨