審稿人高度評價，選爲VIP論文！華科大本科生團隊發表Adv. Synth. Catal.綜述
導讀
2月28日，國際知名期刊Adv. Synth. Catal.在線刊發了華中科技大學化學與化工學院20級化學強基班葉栩彤、虞喜翔和21級化學強基班鄧睿同學獨立撰寫的綜述論文，總結了非典型Friedel-Crafts反應催化合成阻轉異構體的研究進展。這篇綜述論文由三位本科生歷時一年多獨立完成，得到了三位審稿人的高度評價（前5%），最後被編輯部遴選爲Very Important Publication (VIP)論文，並收錄於Hot Topic: Organocatalysis。華中科技大學化學與化工學院化學強基班的學術成長之路不斷前行。
非典型Friedel-Crafts反應催化合成阻轉異構體
Friedel-Crafts反應是芳香族原料C-H官能化十分重要合成手段，其通常通過親電烷基化和酰化反應來實現。經典的Friedel-Crafts反應可分爲酰化反應和烷基化反應。前一種反應可以構建不產生立體碳的芳基酮。相反，當連接不對稱基團時，Friedel-Crafts烷基化反應將芳基部分連接到中心手性的sp3雜化碳（圖1A）。軸向手性化合物在許多不同領域的蓬勃發展推動了對於該經典反應的更深入探索。因此，在過去的十年裡，各種非經典的Friedel-Crafts反應迅速發展，包括親電芳基化、烯基化、鹵化、亞磺酰基化和芳基C-H鍵的胺化（圖1C）。針對這些重要的芳烴C-H官能化反應，設計了一系列催化選擇性合成方法，包括前手性底物的設計、不同親電試劑的創新、催化體系的發展以及阻轉選擇性的起源。可以預見，不對稱Friedel-Crafts反應將繼續蓬勃發展，不僅在科學研究中，而且在工業有機合成中得到證明。
圖1
01
通過對映選擇性Friedel-Crafts烷基化合成阻轉異構體：C（sp2）-C（sp3）鍵形成
經典的Friedel-Crafts烷基化反應是將C（sp 2 ）-C（sp 3 ）鍵引入芳環的一種十分有效的方法，其本質上能夠構建立體碳。這個過程可以通過增加旋轉勢壘或通過去對稱化的方法，使已經存在的C-C鍵形成構型穩定的軸，從而提供對映體富集的化合物（含有中心手性和軸向手性）。這種方法顯著地擴大了通過Friedel-Crafts烷基化獲得的產物的多樣性。
對於芳基吡咯類底物，通過Friedel-Crafts烷基化可以獲得阻轉異構體。Tan和同事報道了一種使用手性CPA催化劑由N-芳基吡咯7和酮丙二酸酯8產生含有立體C-N軸的阻轉異構富集的芳基吡咯9的方法（圖2）。該反應具有較寬的底物範圍。考慮到底物的對稱性，該反應涉及到了兩種不同的方法。對於對稱底物，反應通過CPA（C3）介導的去對稱化進行，以良好的產率和優異的對映選擇性生成產物9（圖2）。由於N-芳基吡咯7的相對高的構型穩定性，不對稱的底物則經歷動力學拆分的過程以良好的產率和優異的對映選擇性生成產物9（圖2）。除了以芳基吡咯爲底物以外，萘基吲哚、雙吲哚、雙氮雜環化合物等也是合適的高反應性和高選擇性的反應物。
圖2
02
通過對映選擇性Friedel-Crafts芳基化反應合成阻轉異構體：C（sp2）-C（sp2）鍵形成
通過FriedelCrafts芳基化在兩個sp2雜化碳之間直接構建構型穩定的軸是一種簡單但具有挑戰性的合成策略。使用大空間位阻的芳基試劑以確保高的鍵旋轉勢壘，但這也往往使底物在反應性方面變得十分棘手。在這方面，早期的合成工作主要致力於構建具有兩個六元芳烴的軸向手性化合物，例如萘酚和萘胺衍生物。近年來，合成的注意力已經轉移到使用更具挑戰性的五元芳烴，如吲哚。另一方面，適合於該策略的親電體的選擇主要限於醌及其衍生物。所以發現可以參與軸向鍵形成的新的缺電子底物將大大拓寬這種合成方法的範圍和適用性。
2.1 選擇性聯芳基的形成
具有軸向手性的官能化聯芳基化合物如1，1 ' -聯萘-2，2 ′-二醇（BINOL）及其衍生物是廣泛用於不對稱合成和天然產物合成的通用手性配體/催化劑(如BINAP、磷酸等)。軸向手性聯芳基二醇的合成通常依賴於金屬催化的不對稱氧化交叉偶聯反應和動力學拆分的方法，其通常集中於對稱的聯芳基二醇衍生物。最近的研究已經轉向非對稱對應物的製備，其中醌及其衍生物的Friedel-Crafts芳基化反應就是一種通用的方法。
2015年，Tan、Liu和同事開發了第一個CPA催化的2-萘酚25和親電子醌衍生物24的Friedel-Crafts芳基化反應（圖3）。該反應在非常溫和的反應條件下以高達90%的產率和99%ee得到一類軸向手性聯芳基二醇26。在該反應中，CPA通過氫鍵相互作用激活兩個反應物以促進親核加成，並有效控制2-萘酚的C/O選擇性。所得聯芳基二醇在芳環上帶有額外的鹵素或羧酸酯基團，提供了調節其空間/電子性質的機會。奎寧也同樣被提出充當與萘酚和醌兩者協同相互作用的雙功能催化劑。
圖3
醌類親電試劑可以被醌單亞胺取代，其性質可以通過氮原子上的保護基來調節。在這方面，Xu和Kürti報告了基於CPA催化的苯酚/萘酚與對苯醌單亞胺的選擇性直接芳基化的第一項研究。Tan小組還建立了對苯醌單亞胺與2-萘胺的Friedel-Crafts芳基化反應。除了與2-萘胺的偶聯之外，對苯醌單亞胺的使用還促進了與其他親核芳族化合物（例如官能化吲哚）的一些其他選擇性Friedel-Crafts芳基化，這些方法豐富了軸向手性聯芳基骨架的結構多樣性。
尋找醌以外的新的親電試劑驅動着進一步阻轉選擇性FriedelCrafts芳基化反應的發展。在這方面，Tan的研究小組取得了突破，發現偶氮苯衍生物可以作爲有效的親電試劑。除了使用醌、醌單亞胺、偶氮芳烴和2-亞硝基萘以外，因爲吲哚基甲醇在酸的催化下容易轉化爲碳陽離子、乙烯基和離域陽離子中間體，它們同樣可以是適合的親電試劑。
2.2 芳基烯烴阻轉異構體的形成
以往的研究主要集中在合成軸向手性聯芳基骨架上，軸向手性烯烴-芳烴骨架的催化不對稱構建由於較低的旋轉勢壘、較低的構型穩定性以及難以控制（E/Z）-選擇性和對映選擇性而更具挑戰性。
亞乙烯基鄰醌甲基化物（VQM）是一類類似於鄰醌甲基化物的中間體，由於其正交π鍵形成的連二烯而具有軸向手性。由於VQM被破壞的芳香性，導致其作爲親電試劑中間體具有較高的反應性。VQM可以通過在鹼性條件下（2-（苯乙炔基）苯酚的質子轉移互變異構化）來產生。通過利用這些特徵，Irie及其同事建立了一種新的合成方法，通過2-（吲哚乙炔基）苯酚75的一系列對映選擇性互變異構化來獲得軸向手性苯並咔唑衍生物76，所述互變異構化產生軸向手性VQM和立體特異性Friedel-Crafts烯基化。
圖4
對於Friedel-Crafts烯基化的催化構建策略，雙取代1，1 '-（乙烯-1，1-二基）聯萘（EBINOL）衍生物、軸向手性萘胺雜環與鄰炔基萘胺、含有螺旋烯和立體軸的分子等的選擇性合成也取得了十分不錯的進展。
03
通過Friedel-Crafts C（sp2）-雜原子鍵形成的阻轉異構體合成
3.1 對映選擇性Friedel-Crafts鹵化反應
通過引入鹵素，可以提高特定軸的旋轉能壘，從而賦予穩定的軸手性。這主要通過溴化反應實現。溴化反應占優勢的一個關鍵因素是親電溴化反應相對容易進行。此外，較大尺寸的溴原子在增大轉動能壘方面起着重要作用。因此，溴化作爲增加構型穩定性的主要方法，最大限度地減少外消旋化的可能性。
二芳基胺和相關支架在現代藥物發現中非常普遍。由於潛在的兩個軸固有的立體化學不穩定性，對映選擇性合成在很大程度上尚未探索。2020年，Gustafson團隊成功開發了一種CPA催化的N-芳基醌類化合物111的阻轉選擇性FriedelCrafts鹵化方法，其結構類似於二芳基胺。
圖5
3.2 通過對映選擇性Friedel-Crafts亞磺酰基化形成阻轉異構體
對映選擇性催化的親電亞磺酰化反應是合成手性有機硫化合物的一種簡單有效的方法。相對於對映選擇性親電亞磺酰化反應在中心手性有機硫化合物合成中的廣泛探索，基於該策略的軸向手性含硫化合物的對映選擇性構建尚不成熟。
在2022年，Chen的小組開發了在對甲苯磺酸（PTAS）存在下，通過使用新設計的手性6，6 ′-二取代SPINOL衍生的硫化物作爲催化劑，用亞磺酰化試劑125對萘氨基醌衍生物124進行對映選擇性親電亞磺酰化。在溫和的條件下，該反應以中等至優異的產率和對映選擇性提供了一系列軸向手性含硫二芳胺衍生物。引入的含硫基團可以作爲氫鍵受體進入底物分子，形成分子內五元環N-H···S氫鍵，從而將C-N軸之一固定在五元環平面上。因此，另一個C-N軸可以更容易地被阻擋以穩定C-N軸。
圖6
3.3 通過對映選擇性Friedel-Crafts胺化形成阻轉異構體
目前主要有兩種策略通過胺化形成阻轉異構體。一種是通過催化C-H胺化直接形成新的手性C-N軸，這需要引入大的空間位阻含氮側基以增加旋轉能壘。或者，阻轉異構體也可以通過增加現有軸的旋轉屏障的C-H胺化來實現。
在2022年，Zhong及其同事發現對苯醌二胺159可以通過CPA催化的不對稱親核1，6-加成作爲吲哚C-H官能化的胺化試劑，從而提供一系列含有新形成的C-N軸的阻轉異構N-磺酰基-3芳基氨基吲哚。大體積取代基的存在是十分關鍵的（例如在吲哚的C2位的叔丁基）。機理實驗表明，這種Friedel-Crafts胺化可能涉及離子親核加成，而不是自由基機制。計算結果表明，1，6-加成反應的區域專一性優於1，4-加成反應，這可能是由於強誘導性的磺酰基保護基誘導亞胺氮的高親電性、1，6-加成過渡態和中間體的高芳香性以及C-N鍵形成的驅動力大於C-C偶聯的驅動力。
圖7
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總結與展望
經典的Friedel-Crafts烷基化已經被用於阻轉異構體的合成，產生含有sp3雜化手性中心和手性軸的光學活性化合物。另一方面，對親電體多樣性的探索爲Friedel-Crafts 阻轉選擇性芳基化、鹵化、亞磺酰化和胺化的發展鋪平了道路。無論是基於限制現有軸的旋轉還是通過直接形成新的立體軸，這些非經典的Friedel-Crafts反應通過阻轉選擇性提高了分子的多樣性。而對於親電試劑、親核試劑以及催化劑，提出以下展望：
親電試劑：合適的以雜原子爲中心的親電試劑的拓展，將有可能豐富碳雜原子軸向手性化合物，已知的實例僅包括C-B和C-N軸向手性化合物，或許也有可能構建其他類別的碳雜原子軸，如C-P、C-O和C-Se等。
親核試劑：芳烴親核試劑的範圍在很大程度上侷限於主要的Friedel-Crafts反應中的富電子芳烴。需要設計創新的策略來處理電子中性甚至缺電子的底物，擴大反應的底物範圍。
催化劑：手性Brønsted酸主要用於阻轉選擇性的Friedel−Crafts反應，該反應通常通過芳烴和親電試劑的活化來實現其雙功能的作用。此外，生物催化也正成爲不對稱Friedel-Crafts反應的一種很有前途的工具。
該綜述由華中科技大學化學與化工學院化學強基2001班葉栩彤、虞喜翔，化學強基2101班鄧睿於近期總結髮表於 Advanced Synthesis & Catalysis。
來源：華中科技大學化學與化工學院