呂堅院士團隊：多材料3D、4D生物打印異質結構用於組織工程

增材製造(AM)基於離散材料逐層成型和堆疊的原理，在製造用於組織工程(TE)的複雜植入物方面已顯示出顯着的優勢。然而，許多天然組織表現出具有不同成分和功能的各向異性異質結構。目前，多材料3D和4D生物打印（以時間爲第四維）已成爲構建具有異質結構的多功能植入物的有前途的解決方案，特別是具有仿生異質結構的4D打印多材料植入物可以提供依賴於時間的可編程動態微環境，可以促進細胞活動和組織再生以響應外部刺激。

近日，來自香港城市大學的呂堅院士團隊首先介紹了組織工程應用中仿生異構結構的典型設計策略，討論了異質組織結構的多材料3D和4D生物打印的最新工藝及其優點和挑戰（圖1）。此外，本綜述還深入探討了多材料3D和4D生物打印如何促進下一代TE應用的實現。

相關綜述論文以“Multi-Material 3D and 4D Bioprinting of Heterogeneous Constructs for Tissue Engineering”爲題於發表在《Advanced Materials》期刊上。

組織工程異質結構的設計

天然組織是複雜的、多尺度的結構，即使在單一組織類型內也表現出顯着的異質性。這些組織協作執行廣泛的生物功能，包括機械支持、物質交換、營養運輸、力或電信號傳輸、和新陳代謝。作者首先從結構和功能方面研究天然組織的異質性，突出了幾種典型組織和器官的特徵，以說明組織異質性的程度並確定仿生製造的關鍵要求。

圖1 用於組織工程的異質結構的多材料3D和4D生物打印

在組織工程領域，已經建立了多種方法來製備能夠促進生物功能再生的構建體。這些方法可以分爲自上而下和自下而上的方法。適當方法的選擇取決於目標組織的要求，包括細胞複雜性、形態異質性和功能需求等因素。圖2顯示了自上而下和自下而上的組織工程策略的比較。

自上而下或自下而上方法的選擇取決於組織工程應用和最終構造的所需屬性。在某些情況下，可以混合使用自上而下和自下而上的技術來實現目標屬性。例如，自下而上方法精確控制複雜細胞微環境的能力可以與自上而下方法生成分層結構和大型構建體的能力相結合。隨着理論和技術的進步，可以預見這些方法的進一步整合，產生更復雜和更實用的結構。總體目標仍然是可靠、高效地製造用於再生醫學、疾病建模和藥物測試的各種組織。

圖2 組織工程異質組織構建策略

組織工程的多材料3D生物打印技術

如上一節所述，天然組織通常表現出具有不同成分和功能的各向異性異質結構。因此，已經提出了異質組織構建體的各種有效設計策略，以忠實地複製天然組織的複雜構建體。通過先進製造技術彌合前端生物材料和異質結構設計與後端生物功能重建和臨牀應用之間的差距仍然是TE領域的研究熱點。本節討論組織工程異質植入物多材料3D生物打印領域的研究進展，以及相關的優勢和挑戰，爲潛在突破和臨牀應用提供了見解和前景。

圖3 通常用於製造TE應用異質結構的不同多材料3D生物打印技術的分類和示意圖

該部分涵蓋了多材料3D生物打印技術的大類和子類，這些技術已廣泛用於TE支架的製造（圖3）。主要分爲以下六類：

(i）多材料擠出打印，包括單噴嘴擠出、多噴嘴擠出、同軸擠出和嵌入式擠出生物打印；

(ii)多材料噴墨打印，包括多噴頭噴墨和單噴頭噴墨；

(ⅲ)多材料激光誘導正向轉移(LIFT)；

(ⅳ)多材料光聚合，如多槽光聚合、多噴嘴順序注射、多波長光聚合、注射連續液體界面生產(iCLIP)和多材料體積增材製造(VAM)；

(ⅴ)多材料混合3D生物打印；

(ⅵ)多材料體內3D生物打印，包括侵入性和非侵入性方法；

作者集中討論了上述多材料3D生物打印技術用於構建TE的各種異質結構的優點和侷限性，結合文獻實例對其各部分進行了詳細的介紹，並總結了用於製造TE應用異構結構的不同多材料3D打印技術的總結（表1）。

表1 用於製造組織工程應用異構結構的不同多材料3D打印技術的總結（部分）

組織工程的新興多材料4D生物打印策略

作者首先對4D生物打印進行了簡單介紹，即3D打印物體的形狀、屬性或功能可以通過編程來隨着時間的推移而變化以響應外部刺激。因此，4D生物打印最近被應用於製造智能組織和器官支架，併成爲TE領域的研究熱點。此外，還利用了溼度、溫度、pH、光和磁場等各種類型的刺激。通過控制刺激反應，4D生物打印可以賦予通過傳統制造技術無法輕易獲得的功能。

近年來，研究者致力於開發4D打印材料，其中研究最廣泛的 4D 打印智能材料是形狀記憶聚合物(SMP)和液晶彈性體。隨着4D打印和TE技術的進步，4D生物打印生物材料（合金、聚合物、陶瓷及其複合材料，圖4）也已被報道，作者在本節重點討論了各種4D生物打印生物材料的最新進展，並將其總結在表2中。

圖4 用於4D生物打印的生物材料

表2 4D生物打印常用的不同生物材料（部分）

此外，刺激對於4D打印物體實現形狀變形或功能轉變至關重要。迄今爲止，已經探索了4D打印技術的各種刺激策略，例如涉及液體、熱、磁、光、電和超聲波的刺激策略。然而，並非所有這些刺激策略都適合TE。對於工程應用來說，刺激策略可以分爲兩類，即侵入式和非侵入式方法（圖5）。本次討論中，作者關注的重點是骨組織和內臟器官，而不是體表皮膚組織等特殊情況。

圖5 4D 打印組織結構的潛在刺激策略

多材料3D和4D生物打印的應用

人體組織表現出具有不同成分和功能的各向異性異質結構。因此，使用單一材料創建模仿人體組織的複雜結構具有挑戰性，甚至是不現實的。多材料3D和4D生物打印技術在創建具有多功能集成的異質結構方面表現出了顯着的優勢。因此，多材料3D和4D生物打印方法已廣泛應用於TE領域，例如組織製造（圖6）、血管網絡（圖7）、類器官（圖8a-c）和腫瘤模型（圖8d-g）。

圖6 用於組織製造的多材料3D和4D生物打印

圖7 用於血管網絡的多材料3D和4D生物打印

圖8 用於類器官和腫瘤模型的多材料3D和4D生物打印

總結

綜上，作者在本文中首先闡明瞭幾種典型組織和器官的特徵，以說明組織異質性的程度，並總結了設計組織工程異質結構的兩種主要策略（即自上而下和自下而上的方法）。作者討論了用於組織工程異質結構的多材料3D生物打印技術的最新進展。然而，還需要付出更多努力來彌合當前技術能力與未來組織工程要求之間的差距。

爲了促進多材料3D和4D生物打印在組織工程應用中的使用，需要包括材料科學、機械工程、生物工程和轉化醫學在內的多學科努力。多材料3D/4D生物打印技術利用了傳統生產方法和傳統單材料AM方法的優勢，通過跨學科合作，可以最大限度地發揮其爲TE應用創建下一代組織結構的潛力。

來源 l

原論文鏈接：

https://doi.org/10.1002/adma.202307686

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