基因療法第一網紅,翻盤越來越難了
提到基因療法,藍鳥生物是繞不開的一個存在。
1992年,兩位麻省理工學院的研究人員創立了藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。經過近20年的堅持,藍鳥生物在基因療法的努力方顯成效。
2010年,《nature》發佈了一項臨牀試驗結果,在藍鳥生物Lentiglobin基因療法的臨牀試驗中,一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。
要知道,此前對於地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案,而藍鳥生物則爲地中海貧血患者帶來新的希望。
藍鳥生物也由此一戰成名,獲得了衆多投資人的青睞。2013年6月,藍鳥生物登陸納斯達克。
此後,藍鳥生物一路向上,不僅收穫了衆多榮譽,2017年被評爲全球最聰明的50家公司之一,2018年被評爲最有可能被收購的十大併購標的之一;公司股價更是水漲船高,2018年時市值最高曾逼近300億美金。
然而,命運總是充滿波折與意想不到。2020年,藍鳥生物首款基因療法產品獲批,這本該是其高光時刻的開始,沒想到卻成了其過山車式命運的最高點。自此之後,藍鳥生物的一路向下,如今市值已不足1億美金。
更糟糕的是,當前公司負面不斷,產品安全性問題爭議持續,藍鳥生物的處境變得越來越危險……
/ 01/ 7名患者患癌風波
日前,發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究,讓藍鳥生物陷入了風波。
該研究是針對基因療法Skysona治療腦腎上腺腦白質營養不良2-3期研究(ALD-102和 ALD-104)和一項正在進行的隨訪研究(LTF-304)數據。
結果不容樂觀:67名兒童患者中,7 名接受Skysona治療的兒童患上了血癌。6例被診斷爲骨髓增生異常綜合徵(MDS),在Skysona治療後 14 至 92 個月內出現;另一名患者在57個月時被診斷出患有急性髓性白血病(AML)。
目前,6 例MDS患者接受了幹細胞移植治療,1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活着,並且對移植表現出良好的反應。
導致7名兒童患癌的根源,是Skysona。
Skysona作爲一種基因療法,通過將ABCD1基因的功能性拷貝遞送到患者的造血幹細胞中來發揮作用,從而促進能夠表達功能性ALDP蛋白的成熟單核細胞的產生。
但其存在風險,Skysona療法中的慢病毒載體整合到原癌基因中,會誘發血液瘤。Skysona的標籤上帶有血液系統惡性腫瘤的黑框警告,包括MDS等"危及生命的病例"。
而上述7 名接受Skysona 治療的兒童患上了血癌,大致原因也是如此。據研究人員稱,新出現的血癌與與癌症相關基因中的克隆向量插入有關,同時也與某些感興趣位點的體細胞突變累積有關,包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突變。
雖然患癌風波將會如何影響藍鳥還不得而知,但這無疑再次爲我們敲響了安全性警鐘。
/ 02/ 安全、安全、安全
安全問題一直是懸在基因療法之上的達摩克里斯之劍。
1999年,一名18歲少年在接受腺病毒基因療法後發生嚴重免疫反應死亡,這是第一例因基因療法而死亡的患者。
這一事件,也使得FDA收緊了對於基因療法的臨牀審批,基因療法因此沉寂了十餘年之久。
直到2017年12月,美國首個基因療法獲批上市,由Spark Therapeutics開發的Luxturna基因療法,用於治療眼科疾病。基因療法得以再度活躍。
不過,安全問題並未隨着基因療法獲批上市而消失。相反,安全問題如同一顆定時炸彈,仍然威脅着基因療法的發展。
2021年2月,藍鳥基因療法bb1111對鐮狀細胞貧血患者的1/2期臨牀試驗中,產生了兩個疑似血液腫瘤病例 ,一位受試者被診斷爲急性髓性白血病,另一名患者發生了骨髓增生異常綜合徵。
因爲可能存在的致癌風險,FDA叫停了藍鳥生物bb1111的臨牀試驗。
與此同時,已經在歐洲獲批上市的Zynteglo,因爲與其使用了相同的慢病毒粒載體,存在潛在的安全問題,也被藍鳥生物暫停銷售。
經過5個月的評判,最終證明治療收益大於風險,Zynteglo得以重新開始銷售,而bb1111臨牀試驗也得以重啓。
但就在半年後,bb1111的臨牀試驗再次遇到問題。
2021年,一名青少年患者在接受bb1111 治療後出現了持續性非輸血依賴性貧血,18歲以下鐮狀細胞病患者的臨牀研究進被部分擱置。
雖然相比30年前,基因療法的安全性有了很大的提升,但目前基因療法仍然難言徹底安全,而這也絕非藍鳥生物一家之憂。
2020年8月,被安斯泰來30億美元收購的基因療法公司Audentes,其核心產品AT132在臨牀試驗中出現了三位患者死亡。
2020年10月,一名患者在接受Lysogene AAV基因治療後去世。
如今,Skysona的致癌風波再次發酵,告訴我們基因療法的發展仍然如履薄冰,一不小心就會因爲安全問題再次墜入深淵。
/ 03/ 總結
當然,儘管藍鳥生物這一基因療法的先驅墜落,但這並不會影響基因療法仍將持續向上的事實。
僅放眼國內市場,隨着資金的涌入,也已經出現了一批基因療法的新興玩家,如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。
其中,紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e,都獲得了FDA的孤兒藥認證。
不過,對於國內玩家來說,藍鳥生物的經歷在前,安全問題同樣也是部分國內玩家,需要面臨的挑戰。
藍鳥生物從風光無限到無奈墜落,也不過三年多的光景。這背後,也映射了市場對於基因療法的態度變化,從未知的擔心,再到充滿期待的追捧,再到如今歸於平靜。
不少人已經意識到,雖然長遠來看,基因療法仍然具有無限的潛力、廣闊的發展空間,但是短期來看,基因療法針對適應症多爲罕見病,仍屬於一個小衆治療手段。
基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數,大多數都如同藍鳥生物一樣,深陷虧損的泥潭之中。
從全球視角來看,基因療法的安全性和商業化問題仍然還未完全找到答案。而在這之前,基因療法仍是一個充滿無限可能但又危險重重的地方。