2024年GLP-1藥物發展趨勢：降糖減重藥內卷，探索五大發展前沿！

隨着全球糖尿病發病率的不斷攀升，以及肥胖問題正在成爲全國乃至全球的“健康殺手”，降糖減重類藥物市場呈現出持續增長的態勢。其中，GLP-1藥物以其獨特的降糖減重機制、良好的治療效果及安全性，正逐漸成爲糖尿病及減重治療領域的明星藥物。

基於藥融諮詢《降糖減重明星藥—GLP-1產業現狀與未來發展》報告，本文將分析GLP-1藥物的發展趨勢，爲從業者、投資者提供一些專業、前瞻性的參考依據。

GLP-1的全稱是胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs），是一種由腸道L細胞所產生的具有多種藥理學作用的激素，屬於腸促胰素，在進餐後，吸收葡萄糖、蛋白質和脂肪後釋放。

縱觀GLP-1藥物發展史，提高患者依從性和提升產品療效這兩條主線貫穿了其升級和迭代歷程。而以如今GLP-1藥物競爭局面而言，內卷基本已成定局，產品要想脫穎而出，僅憑有效性單方面幾乎不太可能，未來五大方向或許會成爲主要發力方向，即長效、口服、多靶點、聯合用藥以及多適應症。

目前，全球已上市的GLP-1RA藥物包括：阿斯利康的艾塞那肽、諾和諾德的利拉魯肽、阿斯利康的艾塞那肽微球、賽諾菲的利司那肽、GSK的阿必魯肽、禮來的度拉糖肽、仁會生物的貝那魯肽、諾和諾德的司美格魯肽、豪森藥業的聚乙二醇洛塞那肽、禮來的替爾泊肽。

長效化GLP-1藥物憑藉更好的患者依從性，銷售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格魯肽2022年全球銷售額分別達到了74.4億美元和93.42億美元（不含口服）。

已上市GLP-1RA藥物彙總及其長效化結構修飾途徑

圖片來源：《降糖減重明星藥—GLP-1產業現狀與未來發展》

常見的GLP-1RA長效化改造方式包括化學結構修飾、改變製劑途徑和給藥裝置等。

化學結構修飾常見的途徑有：1）通過對酶切位點進行定點修飾，以減少 DPP-4 的快速降解；2）通過與白蛋白、抗體或聚乙二醇（PEG）等聚合物結合，增加藥物相對分子質量，減少腎臟快速濾過；3）通過與脂肪酸偶聯，增加對白蛋白的親和力，以延長藥物作用時間。

目前，大多數的GLP-1RA均爲注射給藥，諾和諾德的口服司美格魯肽Rybelsus爲首個且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求嚴格、繁瑣。尚無非肽類口服小分子GLP-1RA獲批上市。

（1）多肽類口服GLP-1藥物

代表藥物有口服司美格魯肽。其原理是多肽進入胃腸道易被蛋白酶分解，口服司美格魯肽通過吸收增強劑策略，利用SNAC修飾，增加司美格魯肽分子的局部 pH，防止被胃蛋白酶降解，在細胞膜表面藉助濃度梯度使其穿透胃黏膜，從而被吸收入血液。

藥融雲數據庫可查詢司美格魯肽化學數據

圖片來源：藥融雲全球藥物研發數據庫

多肽類口服GLP-1藥物的優勢有高活性、低劑量、低毒性。多肽藥物分子大小介於小分子化藥和大分子蛋白質藥物之間，相較於小分子，有更高的活性和更強的選擇性。

其劣勢有，體內穩定性較低，半衰期短，膜滲透性較低，生產工藝複雜，成本較高。用藥要求嚴格：比如口服司美格魯肽要求早晨空腹給藥，服用時飲水不得超過 120ML，服用後等待至少30min再早餐。

（2）非肽類口服小分子GLP-1藥物

目前尚無上市的小分子GLP-1RA藥物。該類藥物的原理是，大部分的小分子藥物能夠穿透細胞膜以及靶向細胞內蛋白， 且具口服的生物利用性，可以直接有效遞送藥物。與生物 製品相比，小分子藥物的藥代動力學與藥效學特性更具預測性，因此相對應的藥物治療方案也更爲單純。

非肽類口服小分子 GLP-1藥物的優勢有分子量小、可以穿透細胞膜、不涉及免疫原性、穩定、可口服、易吸收、工藝成熟、易儲存和運輸、成本低。其劣勢是對於沒有適合作用口袋的靶點較難開發，特異性不高。

目前，小分子GLP-1RA全球臨牀進展最快的爲禮來和中外製藥合作研發的Orforglipron（LY3502970)，其爲小分子口服GLP-1RA藥物（一天一次），目前在臨牀III期階段，適應症有降低心血管風險、肥胖、2型糖尿病。

Orforglipron全球臨牀試驗信息及進度查詢

圖片來源：藥融雲全球臨牀試驗數據庫

據藥融雲數據庫顯示，Orforglipron的臨牀結果爲：在26周時，受試者體重下降8.6%-12.6%，2型糖尿病受試者A1C平均降幅達2.1%；在36周時，受試者體重下降9.4%-14.7%。

其次，輝瑞的Danuglipron (PF-06882961)研發進度也較快，其2型糖尿病、肥胖適應症處於臨牀II期階段，非酒精性脂肪性肝炎適應症處於臨牀I期階段。 Danuglipron的服用方式爲一天口服兩次。其臨牀結果數據顯示，在12周時，120mg組患者HbA1c降低1.18%，體重減輕約4.6kg。

葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、成纖維細胞生長因子21 受體（FG21R）等靶點在血糖平衡調節、脂肪代謝、食物攝入等過程中能與GLP-1發揮協同作用，提高藥物療效，替爾泊肽作同類上市產品中首個雙靶點激動劑(GIP/GLP-1)肥胖治療藥物，臨牀數據顯示，其減重效果優於司美格魯肽。

全球多靶點GLP-1藥物在研項目（部分）

圖片來源：《降糖減重明星藥—GLP-1產業現狀與未來發展》

目前，全球多靶點GLP-1藥物在研項目進度靠前的有：禮來的替爾泊肽（已上市），處於III期臨牀階段的信達生物/禮來的瑪仕度肽、諾和諾德的CagriSema、禮來的Retatrutide、勃林格殷格翰製藥的Survodutide；處於II期臨牀階段的默沙東/強生/韓美製藥的Efinopegdutide、Viking Therapeutics公司的VK2735、博瑞生物的BGM0504、盛迪醫藥的HRS9531、Altimmune/Spitfire Pharma公司的Pemvidutide、豪森藥業的HS-20094、安進製藥的AMG133、Zealand Pharma公司的Dapiglutide、東陽光的HEC88473等。

聯合用藥可以起到1+1＞2的效果，GLP-1藥物通過與其他降糖藥物、心血管藥物等的聯合使用，可以優化治療效果、降低不良反應並滿足不同患者的治療需求。如諾和諾德的CagriSema（司美格魯肽+卡格列肽），降糖以及減重效果均優於司美格魯肽。

擴展適應症則是爲了擴大市場，而目前GLP-1類藥物也挖掘出了許多新適應症，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病以及慢性腎臟病等領域，新適應症的開發有望爲GLP-1藥物帶來新的增長點，也將爲更多患者帶來福音。

GLP-1藥物領域正處於技術創新活躍、市場需求旺盛、政策環境利好的發展階段。未來，隨着新型分子設計、口服劑型、雙靶點藥物的研發突破，GLP-1藥物市場將持續擴容。下篇文章我們將繼續分析當前GLP-1藥物的市場規模和增長空間，有助於企業制定更爲精準的市場戰略，方便企業制定更爲精準的市場戰略，投資者評估投資潛力和市場風險。