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抑制腫瘤生長！中山大學最新發文：腫瘤治療新策略

本文爲轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Sophia

導讀：膀胱癌（BC）是最常見的腫瘤之一，其特徵是複發率高且缺乏靶向治療。

近日，中山大學武遠衆及康鐵邦共同通訊在Advanced Science 在線發表題爲“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究論文，我們的研究表明，YEATS4 翻譯後修飾的失調可能是 BC 中 YEATS4 上調的主要原因。因此，通過靶向 KAT8/YEATS4 軸來抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一種有前途的治療干預措施。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146

研究背景

膀胱癌（BC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。膀胱癌的發病率和死亡率逐年增加。儘管 BC 標本中基因突變（如 FGFR3 和 p53）的鑑定以及染色體改變揭示了 BC 的發展，但仍缺乏特異性的靶向治療。基於順鉑（DDP）的聯合化療已成爲侵襲性或轉移性 BC 患者的重要輔助療法。然而，大多數 BC 患者會逐漸出現 DDP 耐藥。因此，亟需確定BC的新治療靶點。

含有 YEATS 結構域的蛋白質具有保守的 YEATS 結構域，具有重要的生物學意義，因爲它們最近被確定爲組蛋白乙酰化的新讀者。在人類中，有 4 種含有 YEATS 結構域的蛋白質，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特別是，ENL與對急性白血病發展至關重要的癌基因的反式激活有關。誘導 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 結構域導致致癌基因的抑制和癌細胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治療的潛在治療靶點。

YEATS4，也稱爲 GAS41，最初被發現在膠質母細胞瘤中擴增。新興研究表明，YEATS4 對細胞存活、細胞生長和 p53 通路調節至關重要。儘管意識到 YEATS4 在癌症中的關鍵作用，但由於對 YEATS4 在癌症中如何調節知之甚少，這種蛋白質的靶向策略仍然不可用。

研究結果

本研究，我們使用 CRISPR-Cas9 文庫篩選報告了含 YEATS 結構域的蛋白 4 （YEATS4）是 BC 細胞活力的重要基因，並且 HUWE1 是一種 E3 連接酶，負責 YEATS4 泛素化和蛋白酶體降解通過蛋白質穩定性調節劑篩選測定。KAT8介導的YEATS4乙酰化損害了其與HUWE1的相互作用，從而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相關，這兩種蛋白的高水平與 BC 患者的總生存期較差有關。重要的是，用 KAT8 抑制劑 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低細胞活力，並使 BC 細胞對順鉑治療敏感。研究結果揭示了 KAT8/YEATS4 軸在 BC 細胞腫瘤生長和順鉑敏感性中的關鍵作用，有可能爲 BC 患者提供一種新的治療策略。

研究結論

在這項研究中，我們發現 KAT8/YEATS4 軸對 BC 至關重要。具體來說，在 BC 細胞中，KAT8 介導的 YEATS4 乙酰化位點 K64、65 和 69 通過阻斷其 HUWE1 依賴性降解來促進 YEATS4 的穩定，這反過來又有助於 DNA 修復和腫瘤生長，從而導致 DDP 耐藥性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，導致 HUWE1 與 YEATS4 結合增加，從而促進 HUWE1 介導的 YEATS4 泛素化和蛋白酶體降解，從而減少 DNA 修復和腫瘤生長並增強 DDP 敏感性（圖 8）。

BC中KAT8/YEATS4軸功能的擬議模型。KAT8 藥物的 YEATS4 乙酰化位點 K64、65 和 69 阻斷 HUWE1 與 YEATS4 的結合，從而促進 YEATS4 穩定，從而促進 DNA 修復和腫瘤生長。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，導致 HUWE1 與 YEATS4 結合增加和蛋白酶體降解，從而增強基因組不穩定性並抑制 BC 細胞生長。MG149 阻斷 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性並加速 BC 細胞死亡。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作爲治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

抑制腫瘤生長！中山大學最新發文：腫瘤治療新策略

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