一生產場地收FDA警告信，恆瑞：不影響業績，將全面提升和改進

近日，恆瑞醫藥一處製劑生產場地收到美國食品藥品監督管理局（FDA）發出的警告信，涉及該場地的缺陷整改。今年6月初，FDA還曾就該生產場地的缺陷問題向恆瑞醫藥發出483表格。

針對收警告信一事，7月16日晚間，恆瑞醫藥表示，此次收到的警告信，與FDA網站6月初披露的公司收到483表格爲同一個關聯事件，是FDA在今年1月8日至1月16日對公司連雲港一處製劑生產場地檢查結果的後續措施，該場地爲公司國際化製劑生產基地下屬的建成時間最早的一個場地。目前此事未影響該場地產品出口，對公司業績不會產生重大影響。公司將盡一切努力全面提升和改進，爭取儘快關閉警告信。

收警告信後恆瑞迴應：全面提升和改進

6月初，恆瑞醫藥收到了美國食品藥品監督管理局（FDA）483表格，從FDA網站上可以查詢到其發給恆瑞醫藥的這封483表格。信息顯示，此次483主要是技術細節漏洞：無菌保障細節管理及清潔驗證評估細節不充分；文件管理軟件存在漏洞，對廢棄記錄文件銷燬管理不充分；生產個別輔助設備計算機系統不符合21CFR Part11的要求；倉儲空調故障維護不足；故意拖延檢查，但並不存在數據真實性問題，也沒有影響到藥品質量安全。

483表格是FDA檢查常見的文件，也被稱爲“現場觀察報告”，可能與公司的設施、設備、流程、控制、產品、員工實踐或記錄有關，收到483表格的公司有15天的時間做出迴應。6月6日晚間，恆瑞醫藥表示，此次FDA檢查涉及公司連雲港地區一處製劑生產場地。公司針對檢查提出的缺陷，已經遞交了整改答覆和完成情況跟蹤報告，同時與FDA保持積極溝通。

此次收到的警告信指出的核心問題，基本來源於上次483所列的部分內容。警告信列出了2條缺陷：質量控制部門在文檔的監督和控制方面的履職不夠，未能確保生產的製劑符合CGMP要求；設施設計不充分，用於生產無菌產品的區域沒有足夠的防止污染或混淆的措施。

從警告信中也可以看出，恆瑞醫藥針對483所列的所有缺陷項目均進行了提升整改，例如，針對質量保證（QA）缺陷問題，恆瑞表示將對文檔管理軟件進行風險重新評估，創建了文件銷燬新程序，修訂了現有程序，並對員工進行了新的培訓。但FDA認爲，針對該問題還應該採取更加全面的評估和整改計劃。

對此，恆瑞醫藥表示，公司始終將患者安全放在首位，高度重視藥監機構在檢查中提出的意見。針對FDA在本次警告信中提出的改進建議，公司將積極組織內外專家及第三方諮詢機構落實相關建議，盡一切努力全面提升和改進，以符合監管期待，並與FDA保持密切溝通，爭取儘快關閉警告信。

恆瑞醫藥提供的信息顯示，此次警告信涉及的連雲港經濟技術開發區黃河路38號製劑生產場地，啓用於1999年，2010年首次接受FDA檢查，後續分別於2012年、2014年、2016年和2018年接受過FDA的GMP現場檢查，5次均順利通過，其中2次爲零缺陷。

儘管過往多次FDA檢查都順利過關，但此次恆瑞醫藥還是收到了警告信。行業人士認爲，中國醫藥企業出海未來或將面對更加嚴厲的監管，企業不僅需要嚴把自身產品質量關，更需要關注目標市場法規環境變化。恆瑞醫藥這次事件可以給業內一個提醒：企業需要更關注歷史較久的生產場地，車間設計和設備設施需要對照最新法規要求重新評估，不斷提升自身的適應性與合規性。

收警告信影響幾何？

恆瑞醫藥在全國9個城市建有生產基地，其中在連雲港一共有國際化製劑生產基地、新醫藥產業園、生物醫藥生產基地、原料藥生產基地4個生產基地。恆瑞醫藥表示，此次警告信涉及的場地就是國際化製劑生產基地下屬的建成時間最早的一個場地，本次警告信對其他生產場地無影響，目前公司出口美國的產品也未受影響。

收警告信對恆瑞醫藥今年業績是否會產生重大影響？恆瑞醫藥表示，預計本次警告信對公司2024年業績不會產生重大影響。該場地共有12個仿製藥品種獲得FDA上市許可，均不是公司主要產品。該場地2023年出口美國市場產品的收入爲1240萬美元，佔本公司2023年度營業收入比重約爲0.39%；該場地2024年一季度出口美國市場的收入爲393.88萬美元（未經審計），佔本公司當期營業收入比重約爲0.47%。

對於外界普遍關注的產品質量問題，恆瑞醫藥表示：公司已經開展全面的調查評估，本次FDA警告信中指出的問題沒有影響到藥品質量安全。截至目前，公司該場地產品出口未受影響。另據恆瑞醫藥透露，其連雲港另一製劑生產場地的布比卡因脂質體注射液7月初已獲得FDA批准在美國上市。

恆瑞醫藥表示，公司擁有豐富的出口經驗，2011年首次向美國出口無菌注射製劑產品，目前已有19款仿製藥進入美國市場。十餘年來，恆瑞醫藥（含各子公司）共通過18次美國FDA檢查，其中零缺陷通過共計9次。另據恆瑞醫藥2023年年報披露，公司順利通過國內藥品監管部門以及美國FDA等國際官方藥品監管部門各類官方檢查共計42次。

【知識補充】

什麼是FDA警告信？

FDA警告信，是給予違反美國《食品、藥品和化妝品法案》的企業或個人的第一告知書。FDA檢查官員對醫藥產品生產企業質量保證體系進行現場檢查，並以483表的形式要求企業整改檢查中出現的問題。若回覆中未滿足監管所有要求，即發出警告信。企業在收到此信的15個工作日內，需書面詳細回覆FDA，提供公司爲糾正和預防此類問題再次發生所採取的相應措施。在企業完成整改後，FDA會開展針對公司整改措施的審評，在FDA認爲公司已解決了警告信中提及的相關問題之後，將關閉警告信。

新京報記者 王卡拉

校對 盧茜