新藥獲批，曙光已現？隱藏在“癌王”攻堅戰背後的數字遊戲

2月13日，法國上市公司益普生（Ipsen）宣佈脂質體伊立替康注射液Onivyde獲得FDA批准，用於與氟尿嘧啶、奧沙利鉑和亞葉酸聯合使用的NALIRIFoX治療方案，作爲轉移性胰腺癌(mPDAC) 一線治療，這是十幾年來首個獲批准的mPDAC一線藥物。值得一提的是，國內石藥和恆瑞分別各有一款獲批上市的脂質體伊立替康注射液，均爲與氟尿嘧啶和亞葉酸聯合用於mPDAC。

此外，在2月初，FDA還授予了NeoImmuneTech的NT-17孤兒藥物指定（ODD）狀態，用作胰腺癌患者的潛在治療選擇。

胰腺癌一直以來被學界稱爲“癌中之王”，因其臨牀症狀隱匿，惡性程度高，發展迅速和預後差等特點，使得其發病率與死亡率幾乎一致，超過80％的患者在就診時已進展爲晚期，中位總生存期不足1年。常規的治療手段效果均不顯著，因而胰腺癌領域有許多未被滿足的臨牀需求。

隨着新藥的接連獲批，似乎壁壘高築的胰腺癌出現了鬆動跡象，只是翻看多年來的臨牀試驗記錄，或許我們只是剛剛邁出了第一步。

指南更新爲未來指明方向

同病異治、因人而異、因病程而異的精準醫療成爲胰腺癌治療的發展趨勢。

2023年9月，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南委員會對胰腺癌診療指南進行了更新，這是8年以來ESMO首次更新胰腺癌指南，新版指南相較於前版顯著擴充了篇幅，體現了近年來胰腺癌診治領域取得的進步，也揭示了該領域未來的發展趨勢。

在上一版的ESMO指南中，胰腺癌尚無可被推薦的靶向治療藥物。在新版ESMO胰腺癌指南中已有3種針對性的藥物可供選擇，雖然它們適合的病人比例仍然很低，但也說明了精準治療是未來戰勝胰腺癌的發展方向。

對於包含胚系BRCA基因突變的病人（佔5%～7%），推薦給予基於鉑類藥物的化療方案；對於微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷的胰腺癌病人（約佔0.8%），推薦帕博利珠單抗；對於包含NTRK基因融合的胰腺癌病人（見於KRAS野生型胰腺癌，總佔比＞1%），推薦拉羅替尼或恩曲替尼。

這3種藥物的適用證均爲晚期胰腺癌，未來將逐步向輔助治療階段拓展，同時這些藥物與不同化療方案、化療週期的組合治療方案，均有待進一步探索。

手術切除還是胰腺癌患者獲得治癒機會和長期生存的有效方法，只是超過80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術機會。目前，治療不可切除的局部晚期或轉移性胰腺癌的常用化療藥物包括吉西他濱、白蛋白紫杉醇、氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康等。靶向藥物包括厄洛替尼、拉羅替尼、奧拉帕利等。然而，翻看這些藥物的臨牀試驗，似乎有一絲老酒新裝的意味。

25年，創新之路逐漸走偏

初看之下，針對胰腺癌的藥物研發出現曙光，可臨牀研究數據顯示，多年來，相關領域幾乎是原地踏步。

全球首個針對晚期胰腺癌的隨機對照研究於1997年發佈，由Brurris教授牽頭的團隊評估了吉西他濱與氟尿嘧啶（5-FU）和白消安在未經治療的轉移性胰腺腺癌患者中的療效比較。值得一提的是，這項研究被引用了7000多次，是《Journal Of Clinical Oncology》雜誌創刊40年來被引用次數最多的文章。

研究的主要結果是從三個生活質量指標的綜合評估，包括疼痛、麻醉鎮痛藥物使用劑量和淨體重增加。總的來看，吉西他濱不僅使生活質量提升還帶來了1個月的總生存期（overall survival，OS）中位數提升。

這項研究不僅促使FDA批准吉西他濱用於治療轉移性胰腺癌，更引發了學界和藥企對於胰腺癌研究的參與浪潮。更重要的是該研究在多個方面開創了先河，如設立包含生活質量和生存期的雙重主要終點。要知道，雖然總生存期（overall survival，OS）是評價腫瘤藥物的金標準，但包括生活質量（Quality of Life，QoL）、患者報告結果（Patient Reported Outcomes，PRO）等指標，在近些年才被重視起來。

值得注意的是，儘管當時的研究者認爲中位總生存期提升4周算不上大的突破，頂多算是普通獲益，但之後的臨牀研究中，即便是10天的生存獲益也會被大書特書。

從2000年~2023年10月底，據Clinicaltrail數據顯示，針對胰腺癌藥物共有485個1期、614個2期和85個3期臨牀試驗註冊。2007年，一項吉西他濱聯合厄洛替尼與吉西他濱聯合安慰劑治療晚期胰癌患者的3期隨機對照臨牀試驗結果發表，顯示達到主要終點。儘管總生存期的中位改善僅有10天，但達到了統計學上的顯著差異，因而被大力宣傳，FDA也批准了該療法。

到了2011年，一項名爲FOLFIRINOX(亞葉酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奧沙利鉑)與吉西他濱的臨牀試驗，帶來約4個月的總生存期獲益以及生活質量的改善。只是這些藥物已經被批准用於其他腫瘤療法，因而並未有新藥獲批。2013年，另一項研究顯示，白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱比單獨使用吉西他濱會帶來不足2個月的總生存期獲益。

耐人尋味的地方在於白蛋白紫杉醇的價格是普通紫杉醇的近50倍。儘管有研究認爲白蛋白紫杉醇有更低的神經反應以及輸注反應，但這些副作用方面的微小差異是否足以支撐昂貴的價格差異，業界尚存爭議。然而現實是白蛋白紫杉醇成功獲批用於胰腺癌，而紫杉醇卻一直未被獲批。

真創新還是爲了 創新而創新

有了白蛋白紫杉醇的先例，之後的一些研究開始“效仿”。

2016年，NAPOLI-1研究測試了氟尿嘧啶聯合脂質體伊立替康在經由吉西他濱治療但對伊立替康不耐受患者的效果。雖然總生存期只提高了不到 2 個月，但該研究確實達到了統計學意義，因而該藥物獲得了FDA的批准。

有了之前2011年FOLFIRINOX研究的成功，伊立替康對胰腺癌有療效的推論是可以成立的。然而新的研究並未測試氟尿嘧啶加伊立替康的組合，反而是選擇了更加昂貴的脂質體伊立替康，因此，業界也有一種聲音認爲類似白蛋白紫杉醇和脂質體伊立替康這類的研究屬於爲了創新而創新。

如果說前面這些研究只是稍有非議，那麼2019年發表的POLO研究就引起了爭議。

該項研究招募了經化療治療後有效的患者，然後在化療後4個月隨機分配到奧拉帕利組和安慰劑組。且不論對於化療有效的患者，停止化療進入對照組是否有倫理上的問題，POLO研究引發爭議的地方在於主要終點的選擇。這是首個將無進展生存期（progression-free survival，PFS）而非總生存期作爲主要終點的胰腺癌藥物試驗。

儘管從結果來說確實提高了無進展生存率，但一方面對照組患者沒有接受積極療法，另一方面，總生存期和生活質量也未得到改善。該試驗的結論是，雖然沒有觀察到統計學上顯著的總體生存獲益，但風險比數值上有利於奧拉帕尼。最終，FDA還是批准了該適應症。

在2023ASCO美國臨牀腫瘤學會上，發表的NAPOLI-3臨牀試驗結果，也延續了之前選用高價藥物的模式。

這項隨機對照試驗分配晚期胰癌患者接受NALIRIFoX(脂質體伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)或吉西他濱加白蛋白紫杉醇的治療，相比之下，NALIRIFoX方案使總生存期 (OS)延長了17%。

和FOLFIRINOX試驗相比，NALIRIFoX也採用了價格更高的脂質體伊立替康，而非普通版本，因此學界也有人認爲試驗應該比較NALIRIFoX和FOLFIRINOX。支持此種觀點的也有其數據支撐。在NALIRIFoX試驗中，中位總生存期爲11.1個月，而2011年FOLFIRINOX試驗的相關數據同樣爲11.1個月，兩者相比並未見顯著提升。

回顧過去25年來關於胰腺癌治療的臨牀試驗，會發現一個令人沮喪的事實，儘管有多款新藥獲批：如吉西他濱、厄洛替尼、白蛋白紫杉醇、脂質體伊立替康以及奧拉帕利，它們也被推薦用於一線或二線治療方案。可在多個臨牀試驗中，患者的中位生存期仍不足1年。其中，老藥聯合療法FOLFIRINOX的最佳生存期爲11個月。

胰腺癌藥物臨牀試驗中，中位總生存期和樣本數量變化；圖源PMID: 38301687

這些隨機對照試驗隨着時間的推移呈現兩個明顯的趨勢。

首先，或許是爲了檢測出更小的差異，臨牀試驗樣本量逐漸增大。1997年的吉西他濱試驗僅有126名患者；2007年吉西他濱聯合厄洛替尼試驗招募了569名患者；FOLFIRINOX試驗招募了342名患者；2013年吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇試驗招募了861名患者，而2023年NALIRIFOX試驗招募了770名患者。

其次，很多臨牀試驗已經轉向將無進展生存期（PFS）作爲主要終點，並且多年來總生存期（OS）的改善幅度並沒有明顯提高，但試驗結論卻圍繞一些邊緣獲益而被描繪成樂觀積極的結果。

來自荷蘭的一項真實世界研究數據顯示，與1989年~1993年期間相比，2014年~2018年期間新發轉移性胰癌患者的5年生存率僅提高了1% 。這些數字說明過去20多年間，我們爲胰腺癌患者所做的有效工作還是太少。

三大路線持續探索新療法

不能爲了創新而創新，而是要在能真正幫助患者的基礎上獲取商業利益。

開展更多臨牀試驗、積累更多臨牀證據，以期篩選出從不同方案中的獲益人羣，是一個漫長的階段，也必然會有試錯的過程。

首先是免疫聯合治療，由於胰腺癌緻密的免疫抑制微環境，免疫治療單藥療效有限，需要聯合用藥，業界在這方面的探索從未間斷。

在2023年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)上，AGEO歐洲對於免疫檢查點抑制劑（ICIs）用於晚期胰腺癌患者的研究和一項關於索凡替尼+卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+S-1（NASCA）聯合用藥的研究，都顯示出不錯的結果。雖然是一些小樣本的回顧性研究，但也提供了一些聯合用藥的臨牀證據，爲之後進行大樣本的研究打下了良好基礎。

其次是靶向治療，儘管針對胰腺癌的靶向治療研究進展緩慢，但近期也有突破。2月底，一款用於胰腺導管腺癌患者的新藥IMM-1-104獲得了FDA的快速通道認定，這一認定將加速該藥物研發和上市的進程。

IMM-1-104是一款具有高度選擇性的小分子MEK抑制劑，通過剝奪腫瘤細胞生長信號的同時保護健康細胞，其獨特的作用機制讓它在抗癌藥物中脫穎而出。目前，IMM-1-104的臨牀試驗正在進行中，這一試驗不僅針對胰腺癌，還包括惡性皮膚黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）等。

此外，關於胰腺癌KRAS G12C突變的靶向治療也取得了良好進展，且國外已有藥物上市。國內加科思藥業在2024年美國臨牀腫瘤學會胃腸癌研討會年會上公佈了其KRAS G12C抑制劑JAB-21822在治療胰腺癌和其他實體瘤患者的臨牀數據，取得了良好的結果。

只是KRAS G12C突變比例在胰腺癌中僅佔1%~2%，突變比例更高（約41%）的KRAS G12D藥物目前尚處於1期臨牀研究階段。只有當KRAS G12D甚至泛KRAS突變靶向治療取得突破的時候，或許纔是胰腺癌靶向治療真正發力的階段。

2023年底，祐森健恆宣佈與阿斯利康就臨牀前階段的靶向KRAS G12D突變的小分子候選藥物UA022項目達成全球獨家授權協議。而就在此次交易宣佈之前，恆瑞在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上公佈了其KRASG12D抑制劑HRS-4642的相關研究數據，同樣顯示出良好結果。

最後是近兩年發展得如火如荼的ADC藥物。之前，HER2 ADC藥物在乳腺癌、胃癌和膽道癌等領域均取得了良好的療效，可在胰腺癌中，HER2陽性患者的比例較低，胰腺癌難以在此靶點的ADC藥物中取得獲益。近期針對claudin 18.2和TROP2的ADC藥物臨牀研究在廣泛開展。

2023年底，博安生物宣佈其靶向Claudin18.2的創新ADC藥物BA1301獲得FDA授予的治療胰腺癌適應症的孤兒藥資格認定。研究發現Claudin18.2在70%胃癌患者、50%胰腺癌患者和30%食管癌患者上表達，這使其成爲具有較大潛力的抗腫瘤藥物分子靶點。目前，該藥在國內處於1期臨牀階段。

2月19日，阿斯利康與第一三共宣佈Trop2 ADC新藥Datopotamab Deruxtecan上市申請獲得FDA受理，PDUFA日期爲2024年12月20日。科倫博泰的SKB264(MK-2870)也處於NMPA申報上市階段。此外，包括映恩生物、恆瑞醫藥、聯寧生物、詩健生物、百奧泰生物、多禧生物、君實生物以及百利藥業等都有靶向Trop-2 ADC產品處於臨牀階段。

雖然目前Trop-2 ADC藥物申報的適應症中沒有胰腺癌，但Trop-2蛋白在胰腺癌也有高表達，或許未來基於這些靶點的ADC藥物也能在胰腺癌領域開創出一片天地。

從基礎研究到臨牀試驗，胰腺癌藥物發展迅速，已然進入百花齊放的時代。在過去的一、二線以及維持治療的基礎上，隨着分子生物學技術和新藥研發的不斷開展，業界對胰腺癌發生發展的基因調控和微環境瞭解愈發深入，免疫和靶向治療逐步進入了胰腺癌的領域，帶來了新的希望。