特應性皮炎是什麼病？

你們聽說過什麼奇怪的病？漸凍症、白化病以及肢端肥大症等等這個罕見病咱先不提。AD，你聽過嗎？我一個朋友得過。

提到AD，大家可能會詫異怎麼會有這麼年輕的人得AD。你們大概想到了大家所熟悉的阿爾茨海默症，然而此AD卻非彼AD, 這裡是Atopic Dermatitis這種疾病的英文名縮寫，中文名叫特應性皮炎。今天來和大家聊聊這個病。

特應性皮炎，看到這個名字，可能很多人還是覺得陌生，但其實這個病並不是什麼罕見病，而是一種困擾着無數人的皮膚病, 是皮膚病裡最常見的類型之一。

特應性皮炎在人羣中的流行度非常高，全球有上億人受到這個病的困擾[1]。這是一種慢性複發性炎症性皮膚病，以劇烈瘙癢爲特徵，通常伴發其他特應性疾病( 如哮喘、 過敏性鼻炎) 。想象一下這種困擾着全球數億人的AD，嚴重影響患者的正常工作和生活，他們通常瘙癢到不能好好地入睡，即便是睡着了，撓癢引發的皮膚損傷也讓人疼痛的輾轉反側，一個完整的睡眠都成爲遙不可及的奢侈。可以說，得不到有效控制的特應性皮炎，幾乎無時不刻不在挑戰患者的身體、情緒和心理狀態。

然而，遺憾的是，面對特應性皮炎，我們也和麪對阿爾茨海默症一樣，暫時缺乏有效而安全的治療手段。

目前，醫生治療特應性皮炎大多跟隨多數皮膚病的常規處方，一種是給患者開外用激素，用於治療局部的特應性皮炎；另一種是使用免疫抑制劑或者口服糖皮質激素等系統性治療辦法，用於治療全身性的特應性皮炎。

然而這兩種治療處方本身也存在一定的問題，前者屬於外用激素，往往只能針對較爲輕微的皮炎，且無法長期使用，因爲皮膚的耐受性不是無限度的，長期使用會造成皮膚損傷乃至引發新的疾病。而後者儘管效果更好一些，但是這種全身性的無差別治療，也有可能會引發嚴重的副作用。再加上患者本身用藥不規範、對藥物的依存性以及個人生活方式等問題，都會進一步加劇特應性皮炎的治療難度。以至於特應性皮炎成了一種疑難雜症，因此也養活了很多神奇的醫院——各地各種xx皮膚病醫院，相信大家對此十分熟悉，畢竟，他們大部分屬於被揭秘過的莆田系。

在這種情況下，如果能夠找到一種可以兼顧二者的藥物，對於全球數億特應性皮炎患者來說，無疑是個福音。但是，很難！因爲，我們並沒有搞清楚特應性皮炎的機制！

不清楚機制，就無法開發藥物？答案當然是否定的，其實通過這些年的研究，我們已經對特應性皮炎有了一定程度的瞭解，研究人員對開發藥物也有了一定的把握。

通過觀察，研究人員發現了AD存在的部分特徵——免疫。特應性皮炎，也是炎症，既然是炎症，那必然會和免疫有關，這是很久以前研究人員對AD的最早且大膽的假設。而小心求證以後，也證實了這一點，在特應性皮炎的發病過程中，有兩種重要的炎症因子參與了這個過程，分別是白介素-13（IL-13）和白介素-4（IL-4）。這二者本身是炎症中常見的因子，在特應性皮炎中，抗原引發了2型免疫，是的2型輔助性T細胞被激活並釋放IL-13和IL-4，這些因子進一步引起了免疫反應[2].。

圖片來源：Expert Reviews of Clinical Immunology

正因如此，研究人員也想到了應對特應性皮炎的一種治療辦法，那就是抑制IL-13和IL-4. 比如賽諾菲就開發出了針對這二者的生物製劑Dupilumab，這是一種單克隆抗體。

我們可以回顧下中學生物，單克隆抗體是由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。這種單抗可以有效地阻斷IL-13和IL-4與免疫的結合及級聯反應，阻斷進一步發生的免疫反應，自然也就治療了特應性皮炎。臨牀試驗很快也證實了Dupilumab的效果，在2016年發表在頂級醫學期刊新英格蘭醫學雜誌上的一篇兩項 III 期臨牀試驗結果顯示[3]：

在包含671位患者的SOLO1和708位患者的SOLO2臨牀試驗中，每兩週一次接受 Dupilumab治療的患者，SOLO1 治療效果爲38%, SOLO2爲37%，而安慰劑組的效果只有10%；而在每週一次接受 Dupilumab治療的患者，SOLO1 和 SOLO2比較接近，都是36%，而安慰劑組的效果只有8%；藥物治療明顯高於安慰劑組的水平（placebo）！

而另一篇發表在《柳葉刀》上的臨牀試驗，同樣也證實了這種效果[4]。可以說，該藥物能夠明顯改善特應性皮炎的症狀。

正因爲如此，這個藥在2017年就拿到了FDA的批准上市批文，並且進一步獲得了越來越多國家的認可，速度之快讓人瞠目。

其實，這也是近些年來藥物研究領域的一種常見的現象，對於一些難以治療或者缺乏有效治療策略的疾病，一旦尋找到一種可行的治療辦法，那麼會獲得藥物批准上的優先通道。典型的就是大家熟悉的癌症治療中的PD-1和PD-L1兩種藥物。

Dupilumab的出現，給疑難雜症特應性皮炎找到了一個新的治療策略，但是這並不能從根本上緩解特應性皮炎的發病，近些年來，特應性皮炎的發病其實是呈現上升趨勢的，成人發病屢見不鮮。爲什麼會如此？

近些年爲什麼皮膚病呈現高發趨勢？這大概也是困擾着很多人的一個問題。曾經人們認爲空氣質量惡化是一個重要原因，但這個原因後來證明只是針對部分國家。對於一些空氣質量一直較好的發達國家，同樣無法阻止皮膚病的高發率。在這種情況下，有人提出了一個新理論“衛生假說”，這也是我們日常護理中的一個重要誤區。那就是：過度清潔。

最早研究人員發現農場裡的孩子比非農場的孩子過敏比例較少，進一步發現生活在農村的人比城市裡的過敏比例也少，慢慢的，研究人員提出了“衛生假說”(hygiene hypothesis) [5]。免疫大部分不是與生俱來的，而是後天不斷培養的。這種培養，本質上就是隨着在成長過程中和病菌的接觸，身體的免疫系統不斷地應對，從而形成了龐大的免疫能力。

但是這些年來，長時間過度清潔，導致很難接觸到病菌，結果就是針對病菌的免疫力難以建立，爲免疫疾病如特應性皮炎的發病提供了土壤，也是爲什麼特應性皮炎發病增加的原因之一。

圖片出自The immunology of the allergy epidemic and the hygiene hypothesis

現在，衛生假說已經獲得了越來越多的認可，因此，一定要注意，別過度潔淨，這樣對個體是種傷害。當然，反過來，過猶不及，過度的不潔淨，那就更麻煩了。

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/YT3mfja22-z7uEnj4OIEOg

[2] Weidinger S, Beck L A, Bieber T, et al. Atopic dermatitis[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4(1): 1.

[3] Simpson E L, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(24): 2335-2348.

[4] Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2017, 389(10086): 2287-2303.

[5] Yazdanbakhsh M, Kremsner P G, Van Ree R. Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis[J]. Science, 2002, 296(5567): 490-494.