NCB | 何川/陳夢潔/陳建軍發現阻斷髓性白血病分化的新策略

N6-甲基腺苷(m6A)甲基化可通過RNA甲基轉移酶複合物(MTC)沉積在染色質相關RNA (caRNAs)上，調控染色質狀態和轉錄。然而，MTC被募集到不同基因組位點的機制仍然難以捉摸。

2023年8月28日，芝加哥大學何川、陳夢潔及貝克曼研究中心陳建軍共同通訊在Nature Cell Biology在線發表題爲“RBFOX2 recognizesN6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation”的研究論文，該研究發現RBFOX2識別N6-甲基腺苷抑制轉錄，阻斷髓性白血病分化。

RBFOX2可以募集MTC成分RBM15，促進啓動子相關RNA的甲基化。RBM15也與YTHDC1物理相互作用，將多梳抑制複合體2 (PRC2)募集到RBFOX2結合的位點，從而實現染色質沉默和轉錄抑制。此外，作者發現RBFOX2/m6A/RBM15/YTHDC1/PRC2軸在髓性白血病中起關鍵作用。下調RBFOX2顯著抑制急性髓系白血病細胞的存活/增殖，促進其髓系分化。RBFOX2也是白血病幹細胞/起始細胞自我更新和急性髓性白血病維持所必需的。該研究提出了m6AMTC募集和m6A沉積在caRNAs上的途徑，導致位點選擇性染色質調節，這對白血病具有潛在的治療意義。

m6A是哺乳動物細胞中最常見的信使RNAs。由m6A甲基轉移酶複合物(MTC)安裝，由METTL3/14、WTAP7、RBM15/15B8、ZC3H13和VIRMA (KIAA1429)組成，並且可以被去甲基化酶FTO11和ALKBH5去除。m6A對mRNA代謝和翻譯的功能影響是通過m6A閱讀蛋白介導的，例如含有YTH結構域的蛋白(YTHDC1/2)、YTHDF1/2/3。可以通過直接或間接機制優先結合m6A修飾轉錄本的閱讀器蛋白列表，包括IGF2BP1/2/3、HNRNPA2B1、HNRNPC和HuR，還在繼續擴大。

雖然m6A在轉錄後mRNA衰變和翻譯調控中的關鍵作用已經得到了很好的證實，但最近的研究也表明，METTL3/METTL14複合體可以介導非編碼染色質相關RNAs (caRNAs)的m6A甲基化，從而調節染色質狀態並調控轉錄；然而，MTC如何被募集到不同的染色質位點以及它如何實現位點選擇調控在很大程度上是未知的。此外，YTHDC1是唯一被鑑定的m6A與染色質調控相連接的閱讀蛋白。然而，如何募集YTHDC1參與m6A依賴性的位點選擇性調控尚不清楚。

機理模式圖（圖源自Nature Cell Biology）

該研究展示了一個涉及MTC、YTHDC1和RNA結合蛋白(RBP) RBFOX2的轉錄調控軸：RBFOX2募集MTC成分RBM15來甲基化啓動子相關RNAs (paRNAs)。RBM15進一步與YTHDC1相互作用，將PRC2募集到RBFOX2結合的位點進行轉錄抑制。RBFOX2/ m6A/RBM15/YTHDC1/PRC2軸在髓性白血病中發揮重要作用，下調RBFOX2可顯著抑制急性髓性白血病(AML)細胞的存活/增殖，促進AML細胞向髓性分化。因此，RBFOX2被認爲是一種染色質因子，在位點特異性染色質調節過程中促進m6A沉積在caRNAs上，具有治療白血病的意義。

綜上，該研究揭示了RBFOX2作爲染色質上的m6A結合蛋白在促進caRNA甲基化以抑制轉錄方面的功能作用。這種調控模式填補了染色質和caRNAs的m6A甲基化之間的串擾中一個關鍵的缺失環節。

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01213-w