【Nature子刊】復旦大學附屬腫瘤醫院：揭示SHR-1701聯合法米替尼在晚期膽道癌和胰管腺癌治療中的潛力

【導讀】晚期膽道癌（BTC）和胰腺導管腺癌（PDAC）預後不良，治療方案有限。團隊首次開展了這項II期研究，評估SHR-1701（一種靶向程序性死亡配體1（PD-L1）和轉化生長因子-β（TGF-β）的雙功能融合蛋白）與法米替尼（一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑）聯合治療既往標準治療失敗的晚期BTC或PDAC患者的療效和安全性。

2024年12月10日，復旦大學附屬腫瘤醫院Xie Jing教授團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題爲“Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase II trial”的研究論文。探索性分析表明，原發性腫瘤切除史、外周血免疫表型變化和獨特的免疫代謝特徵與治療獲益相關。團隊開發了一種整合了6個基因特徵的免疫/代謝評分，作爲多個隊列中免疫療法反應的預測性生物標誌物，從而篩選出最有可能從這種療法中獲得積極療效的患者。研究結果提供了概念驗證數據，支持SHR-1701加法米替尼作爲有效、安全的難治性BTC和PDAC後線療法的潛力，突出了同時靶向PD-L1、TGF-β和血管生成通路的前景。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02052-3

關於晚期膽道癌

01

SHR-1701是一種新型雙功能融合蛋白，由抗PD-L1抗體與TGF-β 受體II的胞外結構域融合而成。與PD1/PD-L1單一療法相比，SHR-1701在晚期實體瘤（如宮頸癌和胃癌）的初步臨牀研究中顯示出潛在的增強抗腫瘤免疫力的作用。

血管生成是癌症的一個已知特徵，因此，它是與免疫療法相結合的一個有吸引力的干預靶點。法米替尼是一種針對血管內皮生長因子受體2/3、表皮生長因子受體（PDGFR）和c-Kit的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在與各種惡性腫瘤的ICIs聯用時，有望延長無進展生存期（PFS）。

鑑於SHR-1701和法米替尼的互補機制，以及TGF-β激活、免疫耗竭和VEGFA上調之間的重疊特徵，團隊假設PD-L1、TGF-β和血管生成通路的三重阻斷，可能會產生協同抗腫瘤效應並改善患者的臨牀預後。這項II期試驗旨在評估SHR-1701加法米替尼治療既往標準治療失敗的難治性晚期BTC或PDAC患者的療效、安全性和潛在的預測性生物標誌物。

療效

02

在BTC患者中，中位反應持續時間（mDoR）爲7.6個月，中位PFS（mPFS）爲5.1個月。中位OS（mOS）爲16.0個月，1年OS率爲54.4%，2年OS率爲48.1%。BTC組中有7名患者（26.0%）在病情惡化後，接受了後續系統治療。在PDAC組中，3名獲得應答的患者中，1名獲得PR，DoR爲6.3個月，另外2名獲得CR，DoR分別爲9.8個月和14個月。14個月生存期的患者死於工作時意外墜樓，與疾病進展無關。mPFS爲2.1個月，mOS爲5.3個月，1年OS率爲39.6%。PDAC隊列中有4名患者（16.7%）在病情惡化後，接受了後續系統治療。

SHR-1701聯合法米替尼治療晚期BTC和PDAC的研究設計和臨牀結果。

安全性

03

大多數患者（88.2%）至少出現過1次治療相關不良事件（TRAE）。最常見的不良事件是蛋白尿（47.1%）、貧血（39.2%）和尿潛血陽性。15例患者（29.4%）出現了3級或4級TRAE，其中最常見的是貧血（13.7%）和高血壓（7.8%）。此外，16例患者（31.4%）出現了潛在的免疫相關不良事件，最常見的是皮疹（23.5%）和甲狀腺功能減退（13.7%）。其中，2例（3.9%）爲3-4級。共有8名受試者接受了免疫抑制治療，其中4例因皮膚毒性而外用皮質類固醇激素。未報告5級TRAE。

分別有7例（13.7%）和8例（15.7%）患者因TRAE導致SHR-1701治療中斷和停藥。至於法米替尼，TRAEs導致17例（33.3%）治療中斷，11例（21.6%）劑量減少，5例（9.8%）治療中止。總體而言，有4例患者（7.8%）因TRAEs而中斷了所有治療。

研究的安全性概況和臨牀病理參數分析。

總結

04

1. 治療效果：SHR-1701聯合法米替尼在既往治療失敗的晚期BTC或PDAC患者中顯示出良好的療效，BTC隊列的客觀反應率（ORR）爲28%，PDAC隊列的ORR爲15%，完全反應（CR）率分別爲8%和10%。BTC患者的中位總生存期（OS）爲16.0個月，PDAC患者的中位生存期爲5.3個月。

2. 與其他療法比較：與Lenvatinib和pembrolizumab治療晚期BTC患者的ORR（10%）和中位OS（8.6個月）相比，SHR-1701聯合法米替尼顯示出更好的療效。

3. 藥物組合策略：將雙特異性抗體與抗血管生成藥物配對使用，可以爲免疫介導的腫瘤破壞創造更有利的微環境，提高療效。

4. 安全性：SHR-1701聯合法米替尼的安全性可控，最常見的治療相關不良事件（TRAE），包括蛋白尿、貧血和尿潛血陽性。

5. 預後相關因素：一些基線特徵與預後相關，如先期原發腫瘤切除術是改善OS的關鍵因素。

6. 生物標誌物分析：較低的CEA或CA 19-9基線水平以及外周血免疫表型的變化，與治療效果的改善相關。

7. 耐藥機制：應答者表現出較高水平的TGF-β和血管生成途徑，支持SHR-1701和法米替尼聯合用藥的合理性。

8. 未來方向：需要在更大規模的前瞻性臨牀試驗中驗證這些發現，並探索新的治療靶點。

參考資料：

1.Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J. Clin. 73, 17–48 (2023).

2.Rizzo, A. & Brandi, G. Pitfalls, challenges, and updates in adjuvant systemic treatment for resected biliary tract cancer. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 547–554 (2021).

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