Nature重磅：讓癌細胞時光倒流，恢復正常，開啓癌症治療全新範式

撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在微觀尺度下，人體就像是一個複雜的、由不同細胞組成的社會。這一微觀化的細胞社會極具多樣性，如果把體細胞比作普通人，紅細胞比作運輸工人，免疫細胞比作警察，那麼癌細胞就可以視作細胞社會裡的“罪犯”。這些細胞罪犯四處流竄 （腫瘤擴散） ，搶奪錢財（搶佔生存資源），到處搞破壞（破壞機體正常功能），處理方式往往是免疫細胞發現並殺死它們。

衆所周知，人體所有細胞都來源於同一個受精卵，癌細胞也是由正常細胞惡化而來。如果我們能“逆轉時光”，將這些癌細胞的“時鐘”撥回到癌變之前，是否就能讓它們改過自新，重新做細胞？

近日，美國聖裘德兒童研究醫院和 Dana-Farber癌症研究所的 研究人員在 Nature 期刊發表了題爲：Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 的研究論文。

該研究開發了一種逆轉癌細胞時鐘的全新療法，將惡性癌細胞恢復到正常狀態，並在一種侵襲性癌症——橫紋肌樣瘤中取得成功。該研究表明，DCAF5對於SMARCB1突變型癌症的生存至關重要，靶向DCAF5可以使橫紋肌樣瘤組織恢復到癌變前，逆轉癌細胞的身份。

事實上，想要直接擊斃癌變的“細胞罪犯”並不是一件簡單的事情。在許多癌症中，沒有可成藥的治療靶點，這類癌症通常因缺失某種腫瘤抑制因子引起，相比蛋白質獲得性驅動癌症更難以治療。因此，急需找到一種干預和治療腫瘤抑制因子缺失性癌症的全新療法。

在這項新研究中，研究團隊注意到了SMARCB1突變型癌症，這是一類由SWI/SNF染色質重塑複合物亞基失活驅動的高致命性惡性腫瘤，例如橫紋肌樣瘤。爲了深入探究SMARCB1突變的後果及其治療靶點，研究團隊將14個SMARCB1突變細胞系納入了近全基因組CRISPR篩選。這項研究也是癌症依賴圖譜項目（DepMap）的一部分，該項目利用數百種癌細胞繫系統地識別遺傳依賴性、小分子敏感性和預測挖掘其生物標誌物。

SMARCB1突變型癌症對DCAF5具有特異性依賴

通過分析CRISPR篩選數據，研究團隊發現CUL4-DDB1 E3泛素蛋白連接酶複合物的底物受體DCAF5在SMARCB1缺失的橫紋肌樣瘤細胞系中具有獨特依賴性。相比之下，在其他非SMARCB1缺失的SWI/SNF突變型癌症中未觀察到DCAF5依賴性生存。

研究團隊進一步發現，DCAF5的敲低導致了對SMARCB1缺失的橫紋肌樣瘤細胞的強選擇，但對其他細胞系沒有效果。DCAF5敲低的橫紋肌樣瘤細胞系通常在幾天後開始重新生長，並且隨着時間推移DCAF5的敲低效果將逐漸消失。此外，研究團隊無法使用CRISPR基因編輯系統在橫紋肌樣瘤細胞系中敲除DCAF5，但能夠用對照的MCF7細胞系做到這一點。

爲了證實SMARCB1缺失細胞系對DCAF5的依賴性，研究團隊使用CRISPR-Cas9生成SMARCB1敲除的HEK293T細胞系，然後進行回補實驗誘導其重新表達SMARCB1。結果表明，DCAF5的敲低對錶達SMARCB1的HEK293T細胞系沒有影響，但會損害SMARCB1缺失的HEK293T細胞系的增殖。這些數據表明，在SMARCB1缺失的情況下，DCAF5對細胞存活至關重要。

在SMARCB1缺失的情況下，DCAF5對細胞存活至關重要

進一步研究表明，DCAF5對SWI/SNF複合物具有質量控制功能，並在沒有SMARCB1的情況下促進不完全組裝的SWI/SNF複合物的降解。當DCAF5被敲低後，SMARCB1缺失細胞系的SWI/SNF複合物重新積累並結合靶位點，將SWI/SNF介導的基因表達恢復到足以逆轉癌症狀態的水平。

抑制DCAF5可以恢復SMARCB1缺失細胞中的SWI/SNF功能

簡而言之，在橫紋肌樣瘤等SMARCB1突變型癌症中，對DCAF5進行了基因敲除或化學降解，可以將這類癌細胞恢復到非癌變狀態——彷彿將癌細胞時間倒流到癌變之前，令其改過自新，重新再造。此外，這一效應即使在小鼠模型中也持續存在。

論文通訊作者Charles W. M. Roberts博士表示，這項研究展示了一個優雅的原理證明——沒有製造直接殺死橫紋肌樣瘤的毒性事件，而是通過使細胞恢復正常來逆轉癌症狀態。這種全新的癌症治療方式將是變革性的，這一範式也可以應用於其他腫瘤抑制因子缺失引起的癌症。

DCAF5是一個在體內易於成藥的靶點

從治療的角度來看，這一發現十分具有吸引力，此前DCAF蛋白家族已被證明可以成藥。在安全性方面，敲除DCAF5對小鼠沒有明顯健康影響，但對於SMARCB1缺失突變的癌細胞卻有治療奇效。因此，靶向DCAF5將避免放射或化療的脫靶毒性，可作爲一種十分有前景的癌症治療新靶點。

不僅如此，這一發現還將拓寬廣泛的、腫瘤抑制因子缺失性癌症的治療思路，讓研究人員開始思考通過逆轉癌細胞的時鐘來恢復健康，而不僅僅只是殺死它們。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07250-1