免疫療法爆發多年後，癌症治療的現狀如何？

癌症是世界上每個國家的主要死亡原因之一。隨着人口的快速增長、以及吸菸和食用超加工食品等不健康習慣的養成，全球癌症的發病率和死亡率正在增加。

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癌症發病率和死亡率

根據美國癌症協會的數據，1991年美國癌症死亡率最高。自1991年以來，癌症死亡率下降了33%。美國癌症研究協會(AACR)報告稱，2016年至2019年期間，癌症死亡率下降了2.3%。從2015年到2019年，美國男性和女性的總體癌症死亡率分別下降了2.3%和1.9%[1]。在此期間，男性11種癌症和女性14種癌症的死亡率下降。黑色素瘤和肺癌的死亡率每年下降超過 4%。1991年至2019年期間，美國預防了350萬人死於癌症。癌症死亡率下降的主要原因是新的癌症治療方法、癌症篩查測試和菸草使用的減少。

根據GLOBOCAN 2020，全球新發癌症病例數爲1930萬，癌症死亡人數約爲1000萬[2]。最常診斷的癌症是女性乳腺癌。全球新診斷出 230萬乳腺癌病例。其他常見的癌症包括胃癌、肺癌、前列腺癌和結直腸癌。肺癌導致的癌症死亡人數最多。大約180萬人死於肺癌。其他導致大量死亡的癌症包括乳腺癌、結直腸癌、胃癌和肝癌。2020年，中國有300萬人死於癌症，佔全球癌症相關死亡人數的30.2%。

最常見癌症的發病率和死亡率（圖源：文獻2）

各大洲癌症病例和死亡分佈（圖源：文獻2）

高/極高人類發展指數(HDI)國家和低/中HDI國家的癌症發病率和死亡率（圖源：文獻2）

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不同國家癌症存活率的變化

1995年至2014年間，加拿大、英國、新西蘭、澳大利亞、挪威、愛爾蘭和丹麥等高收入國家大多數癌症的1年和5年淨生存率有所增加[3]。英國NHS報告稱，從2005年到2020年，總體第一年生存率增加了9%。癌症的生存率因國家而異。發展中國家和發達國家的白血病5年淨生存率存在很大差異。在加拿大、澳大利亞和比利時，白血病的 5年淨生存率超過85%，而在墨西哥，5年淨生存率爲46% [4]。

發達國家5年淨生存率（圖源：文獻3）

診斷時年齡低於75歲的年輕人的癌症生存率顯着提高，因爲他們能夠耐受化療和積極治療。胰腺癌、食道癌、肺癌和胃癌等預後不良的癌症的生存率也顯着提高。全直腸繫膜切除等新手術技術提高了直腸癌的生存率。使用PET-CT成像對癌症進行診斷和分期，以及使用分子標記來選擇患者進行靶向治療也提高了多種癌症的生存率。

由於癌症的早期發現和緩慢生長的癌症的識別，癌症的存活率被誇大了。只有當疾病負擔減輕時，癌症存活率的提高才表明抗擊癌症取得了進展。從 2001年到2018年，美國神經內分泌胰腺癌和腺癌的五年生存率有所增加，但這兩種癌症的發病率和死亡率也有所增加。從1975年到2010年，美國結直腸癌和霍奇金淋巴瘤的五年生存率有所增加[5]。在此期間，這兩種癌症的死亡率和疾病負擔有所下降，這表明針對這兩種癌症的治療取得了進展。

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免疫療法在提高癌症生存率中的作用

在過去的十年裡，免疫療法改變了癌症治療，並幫助降低了癌症死亡率。免疫療法是增強患者免疫系統靶向和破壞癌細胞能力的癌症治療方法。免疫療法可以靜脈內、局部或口服給予。免疫檢查點抑制劑是免疫治療藥物，已用於治療不同類型的癌症，如肺癌、腎細胞癌和黑色素瘤。

免疫檢查點抑制劑可防止檢查點蛋白與伴侶蛋白結合。免疫檢查點抑制劑分爲三類：細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抑制劑、程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑和程序性細胞死亡配體1（PDL-1）抑制劑。Pembrolizumab和Nivolumab是PD-1抑制劑。Ipilimumab是一種CTLA-4抑制劑，Avelumab和Atezolizumab是PDL-1抑制劑。2011年，ipilimumab成爲第一個獲得FDA批准的免疫檢查點抑制劑。它被批准用於轉移性黑色素瘤患者。免疫檢查點抑制劑也非常昂貴，患者每年必須花費15萬至25萬美元才能接受這種治療。在貧窮國家很少有人能獲得這種治療。某些類型的癌症，例如膠質母細胞瘤和胰腺癌，對免疫療法沒有反應。免疫療法可以提高生存率和緩解率，但不能提高治癒率。

《美國醫學會雜誌》上發表的一項研究報告稱，適合使用免疫檢查點抑制劑藥物的癌症患者百分比以及對這些藥物有反應的患者百分比有所增加[6]。2011年，1.54%的癌症患者符合服用免疫檢查點抑制劑的條件。2018年，43.63%的癌症患者符合服用免疫檢查點抑制劑的條件。同樣，2011年有0.14%的癌症患者對免疫檢查點抑制劑有反應。2018年有12.46%的癌症患者對免疫檢查點抑制劑有反應。

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接受免疫治療的患者的癌症生存率

在發達國家，黑色素瘤的癌症死亡率急劇下降。2013年，荷蘭黑色素瘤患者的中位總生存期爲11.8個月。2018年，黑色素瘤患者的中位總生存期爲21.1個月[7]。2010年至2019年間，美國新發黑色素瘤病例每年增加1.2%，但黑色素瘤死亡率下降了3.2%。黑色素瘤通常影響白人，2013年至2016年，美國白人的黑色素瘤總體死亡率下降了17.9%。接受nivolumab治療的既往未治療黑色素瘤患者的1年總生存率爲72.9% [8]。Nivolumab和Ipilimumab的組合在晚期黑色素瘤患者的5年總生存率達到52%[9]。

免疫療法還導致肺癌死亡率急劇下降。根據美國肺臟協會的數據，NSCLC的五年生存率已從14%增加至23.7% [10]。一旦免疫治療藥物的適應症擴大，肺癌的生存率將進一步提高。接受免疫檢查點抑制劑治療的NSCLC患者的總生存期比接受化療的患者更長[11]。

《JAMA Oncology》發表的一項研究顯示，2011年年齡小於55歲的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的2年生存率爲37.7%[12]。2018年的2年生存率爲50.3%。對於75歲或以上的患者，2011年的2年生存率爲30.6%。2018年的2年生存率爲36.2%。該研究還報道，使用 近年來，免疫檢查點抑制劑在肺癌患者中的使用也有所增加。2015年，4.7%的晚期NSCLC患者使用免疫檢查點抑制劑。2019年，晚期NSCLC患者使用免疫檢查點抑制劑的比例爲45.6%。接受nivolumab治療的可切除NSCLC患者的5年總生存率(OS)和無復發生存率(RFS)分別爲80%和60% [13]。

在一項3期試驗KEYNOTE-189中，轉移性NSCLC患者被隨機給予鉑類藥物和培美曲塞聯合pembrolizumab或安慰劑。接受pembrolizumab和安慰劑的患者12個月時的總生存率分別爲69.2%和49.4% [14]。在3期試驗KEYNOTE-024中，接受pembrolizumab和化療的NSCLC患者5年總生存率分別爲31.9%和16.3%[15]。

接受pembrolizumab聯合鉑類化療和培美曲塞的非鱗狀NSCLC患者的5年總生存率爲19.4%。相比之下，接受安慰劑聯合鉑類化療和培美曲塞的患者的5年總生存率爲11.3% [16]。接受pembrolizumab聯合卡鉑和紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇治療的鱗狀NSCLC患者的5年總生存率爲18.4%。相比之下，接受卡鉑加紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇安慰劑的患者的5年總生存率爲9.7%。

在臨牀試驗中，免疫治療藥物也提高了其他癌症的生存率。Nivolumab可顯着提高頭頸癌患者的生存率。接受nivolumab和標準化療的患者1年生存率分別爲36.0%和16.6%[17]。Nivolumab和Ipilimumab聯合治療晚期腎細胞癌18個月總生存率達到75%[18]。

在3期試驗JAVELIN Bladder 100中，接受avelumab的尿路上皮癌患者1年總生存率爲71.3%。那些未接受該藥物的患者的1年總生存率爲58.4% [19]。在3期試驗KEYNOTE-826中，pembrolizumab在宮頸癌患者中的2年總生存率達到50.4% [20]。接受pembrolizumab治療的食管癌患者的12個月總生存率爲43%[21]。在不可切除的肝細胞癌患者中，Atezolizumab和抗血管生成藥物貝伐珠單抗聯合使用12個月總生存率達到67.2% [22]。接受nivolumab治療的腎細胞癌（RCC）患者的5年總體生存率爲27.7% [23]。

在發達國家，癌症存活率一直在增加。近年來，使用免疫檢查點抑制劑等免疫治療藥物的患者數量有所增加。因此，免疫檢查點抑制劑顯着提高了晚期黑色素瘤和肺癌的生活質量和生存率。

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