口服版司美格魯肽研究結果揭曉，一年減重13.6%

8月7日，諾和諾德發佈2024H1財報。其明星產品GLP-1（胰高糖素樣肽-1）藥物司美格魯肽大賣130億美元，有望衝擊2024年全球藥王。

此外，財報還更新了一項口服版司美格魯肽用於減重的臨牀3期研究結果。這項OASIS 4研究爲期64周，入組307名患者，基線體重105.9千克。結果顯示，相比於安慰劑，25mg口服司美格魯肽治療組患者體重減輕13.6%，安慰劑組則爲2.2%。另外，藥物顯示出了良好的安全性和耐受性。

這並非口服司美格魯肽的首個減重3期臨牀。此前，諾和諾德已完成一項50mg口服司美格魯肽的3期研究OASIS 1研究。對於平均基線體重105.4千克的患者，50mg口服司美格魯肽治療組體重減輕17.4%，安慰劑組則爲1.8%。

再往前，口服司美格魯肽的2型糖尿病適應證分別於2019年9月、2024年1月在美國、中國獲批，商品名分別爲Rybelsus、諾和忻。2024H1，其銷售額爲16億美元。

實際上，口服司美格魯肽採用了特殊的口服遞送技術，也是目前唯一獲批上市的口服GLP-1藥物，優勢是給藥更便利。但口服GLP-1的開發難點在於，相比於注射劑，前者需要更高劑量，因而更需要關注安全性和耐受性問題，也有不少在研口服GLP-1折戟。

如此前輝瑞放棄了lotiglipron，並因danuglipron的耐受性問題遇阻，阿斯利康也放棄了AZD0186。碩迪生物則因爲GSBR-1290的2a試驗數據不及投資者預期而股價大跌40%。

此外，口服GLP-1中進度較快的是禮來的Orforglipron，其在2型糖尿病和減重適應證上的國內外進度均爲臨牀3期。

實際上，儘管市場巨大，但降糖減重領域圍繞GLP-1靶點的產品迭代速度很快，競爭實爲激烈。該領域的研發趨勢在於從日製劑做到周製劑、甚至月製劑，從注射到口服，從單靶點到多靶點產品，即追求降糖減重效果的同時，平衡藥物安全性、耐受性，提高患者依從性，並探索更多方面的臨牀獲益。

據本次財報，諾和諾德還終止了一款每月一劑的GLP-1/GIP雙靶點藥物的臨牀1期開發，該藥開發用於治療糖尿病。不過，公司仍有一款GLP-1/GIP雙靶點周製劑，其在2024Q1處於臨牀2期階段，同樣用於糖尿病治療。

此外，諾和諾德還佈局了GLP1R/AMYR雙靶點複方製劑CagriSema，以及GLP1R和胰澱素長效共激動劑Amycretin。

CagriSema每週注射一次，成分包括司美格魯肽和靶向AMYR的新型胰澱素（Amylin）類似物Cagrilintide。目前，其針對2型糖尿病和減重的適應證均處於臨牀3期。2023年11月，諾和諾德還開啓了一項CagriSema與替爾泊肽用於減重的3期頭對頭研究。該藥的首個3期結果將在2024Q4公佈。

Amycretin則被開發爲每週一次皮下注射和每天一次口服兩種劑型，目前針對的是減重適應證。今年3月，諾和諾德公佈的口服Amycretin臨牀結果顯示，在一項小型1期試驗中，患者接受治療12周後，體重下降幅度爲13.1%。

雙靶點藥物上，禮來的替爾泊肽仍是全球唯一獲批上市的GIPR/GLP-1R雙靶點激動劑，其於2022年5月、2023年11月分別在美獲批2型糖尿病、減重適應證，2024H1銷售額已高達66.58億美元。

另外，禮來還有一款GLP1R/GCGR/GIPR三靶點產品Retatrutide，其在2型糖尿病和減重適應證上則分別處於臨牀2期、3期。

後來者中，安進的AMG 133同樣靶向GIPR/GLP-1R，且給藥頻率爲每4週一次，即每月一次皮下注射。目前，該藥減重適應證處於2期階段，公司預計2024年底將獲得2期試驗52周的數據。

勃林格殷格翰的Survodutide則靶向GLP1R和GCGR，其代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）和肥胖適應證均處於臨牀3期階段。同靶點的還有信達生物的瑪仕度肽，其減重、2型糖尿病適應證的新藥上市申請分別於2024年2月、8月獲國家藥監局（NMPA）受理。