精神分裂症的生物標誌物，一文總結！

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提出客觀、特異性的生物標誌物對早期精準診斷、治療、預後康復評估意義重大。

撰文 | 陳陳

精神分裂症好發於青壯年時期，其症狀涉及思維、情感、認知、行爲等多方面障礙和精神思維不協調，病程較長且多遷延不愈，可逐步發展爲慢性精神活動衰退。目前精神分裂症病因仍未明確，治療手段有限，嚴重影響患者的社會功能，帶來極大的經濟負擔。中國精神障礙疾病負擔及衛生服務利用的研究結果顯示，中國人羣精神分裂症終生患病率和12月患病率分別爲0.588％和0.559% [1,2] 。

由 於精神分裂症的病因和病理機制尚未明確，目前臨牀診療過程主要依賴於患者自我陳述的經歷等主觀證據，但因受患者個人意識的控制等因素影響，精神分裂症的精準診斷和治療較爲困難。 因此，提出客觀、特異性的生物標誌物對早期精準診斷、治療、預後康復評估意義重大。

1986年，Prilipko首次提出了生物標誌物應用於精神分裂症研究領域的思路，彼時，距離美國國家研究委員會出版的紅皮書《聯邦政府風險評估》中對於生物標誌物這一概念的提出經過了3年時間。其實，早在生物標誌物這一概念被提出之前，科研工作者們已經在精神分裂症領域開展了與生物標誌物有關的的研究，例如1965年Takesada等在國際著名期刊《自然》雜誌上發表了題爲“Phenolic and indoleamines in the urine of schizophrenics”的文章，報道了精神分裂症患者尿液中酚類和吲哚胺的異常表現 [3,4] 。

本文總結了相關生物標誌物，如遺傳學標誌物、神經影像標誌物、神經遞質、神經發育相關蛋白、腸道菌羣等，以期爲精神分裂症早期精準診斷、治療、預後康復評估提供客觀依據。

一、遺傳學標誌物

1. 拷貝數變異（CNV）：CNV與精神分裂症有很大的相關性，且精神分裂症患者全基因組中有更多的CNV [5] 。 最常見的精神分裂症相關的CNV是22q11.2染色體上的基因缺失，在精神分裂症中的發生率約1%-2%，多見於早髮型病例。 有這一缺失的成年人約25%伴有精神分裂症[6]。

2. 單核苷酸多態性：對歐洲人羣的研究揭示了許多與精神分裂症相關的單核苷酸多態性的位點，如TRIM26、CCDC68、TCG4、MIR137、DPYD-MIR137等。

3. 表觀遺傳修飾：調節表觀遺傳的基因表達，是患精神分裂症的危險因素。在精神分裂症患者的腦內發現了伽馬氨基丁酸生成通路上的絡絲蛋白和穀氨酸脫羧酶1的DNA甲基化[7]。

二、神經影像標誌物

今年由國內學者發佈的一篇綜述總結[8]了當前具有臨牀潛力的精神分裂症神經影像學生物標誌物，例如，前額葉皮層的結構和功能變化、功能性紋狀體紊亂、海馬-皮層功能連接異常和腦室體積增大，都與精神分裂症的識別、藥物治療反應和預後相關。

三、神經遞質及其受體

1. 5-羥色胺及其代謝產物與5-羥色胺受體：早期研究發現攝入5-羥色胺抑制劑麥角酸酰二乙胺會誘導幻覺，由此提出了5-羥色胺參與了精神分裂症病理機制的假設[9]。

2. 多巴胺及其代謝產物與多巴胺受體：臨牀研究發現安非他命激發試驗可誘導多巴胺釋放增加並且伴隨精神症狀加重，服用抗精神病藥物阻斷多巴胺D2受體後前驅症狀減輕，提示多巴胺失調可能導致精神病的發展。

3. 其他神經遞質：對磁共振質子波譜研究的薈萃分析表明穀氨酸、谷氨醯胺、穀氨酸類化合物在基底節、丘腦、內側顳葉顯著升高。

四、神經發育相關蛋白

1. 神經生長因子（NGF）：ELISA證明了用藥和未用藥的精神分裂症患者血清和血漿中NGF水平降低，且與年齡、性別等無關[10]。

2. 腦源性神經營養因子（BDNF）：對首次發作未用藥的精神分裂症病例薈萃分析發現外周血BDNF水平降低。ELISA檢測結果也揭示了精神分裂症患者BDNF血漿水平降低，且與特定認知域（如記憶）相關。

五、炎症與腸道菌羣

炎症和腸道菌羣也是目前比較熱門的研究。精神分裂症的炎症免疫假說是被認可的，研究證實精神分裂症患者外周血及腦脊液中促炎因子水平升高、抗炎因子水平降低、C反應蛋白水平升高。不僅如此，腸道微生物羣與中樞神經系統的雙向相互作用是目前比較複雜的“網絡”，因此腸道菌羣與精神分裂症的關係近年也比較受關注。一項由重慶醫科大學謝鵬教授在國際上最先開始的研究，接受精神分裂症微生物組糞便移植的無菌小鼠會出現精神分裂症相關的行爲，這是一項突破性的研究。隨後有研究將精神分裂症患者和健康對照的糞便微生物羣分別移植到抗生素治療的小鼠體內，發現接受精神分裂症糞便菌羣會導致受體動物出現精神運動過度活躍、學習和記憶受損等行爲異常。且研究機制時發現，腸道微生物羣的異常組成通過調控色氨酸-犬尿氨酸代謝通路而導致精神分裂症的發病[11,12]。

六、其他

同型半胱氨酸、維生素、炎症因子如IL-6水平等均有研究表明與精神分裂症有關。

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參考文獻：

[1] Jauhar S,Johnstone M,Mckenna PJ.Schizophrenia[J].Lance, 2022,399(10323):473-486.

[2] Jauhar S,Johnstone M,Mckenna PJ.Schizophrenia[J].Lance, 2022,399(10323):473-486.

[3] Jauhar S,Johnstone M,Mckenna PJ.Schizophrenia[J].Lance, 2022,399(10323):473-486.

[4] M. Takesada, E. Miyamoto, Y. Kakimoto, et al., Phenolic and indole amines in the urine of schizophrenics, Nature, 207 (1965) 1199-1200.

[5] McCutcheon RA, Reis Marques T, Howes OD. Schizophrenia: an overview[J]. JAMA Psychiatry, 2020, 77(2):201210.

[6] Van L, Boot E, Bassett AS. Update on the 22q11.2 deletion syndrome and its relevance to schizophrenia[J]. Curr Opin Psychiatry, 2017, 30(3): 191196.

[7] Tao R, Davis KN, Li C, et al. GAD1 alternative transcripts and DNA methylation in human prefrontal cortex and hippocampus in brain development, schizophrenia[J]. Mol Psychiatry, 2018, 23(6): 14961505.

[8] Guo, J., He, C., Song, H. et al. Unveiling Promising Neuroimaging Biomarkers for Schizophrenia Through Clinical and Genetic Perspectives. Neurosci. Bull. (2024).

[9] Sanada K, MonteroMarin J, BarcelóSoler A, et al. Effects of mindfulnessbased interventions on biomarkers and lowgrade inflammation in patients with psychiatric disorders: a metaanalytic review[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(7):2484.

[10] Chu CS, Chu CL, Wu CC, etal. Serum nerve growth factor beta, brainand glialderived neurotrophic factor levels and psychopathology in unmedicated patients with schizophrenia[J]. J Chin Med Assoc, 2018, 81(6):577581.

[11] Zheng P, et al. Sci Adv . 2019 Feb 6;5(2):eaau8317.

[12] Zhu F, et al. Mol Psychiatry . 2020 Nov;25(11):2905-2918.

責任編輯：老豆芽

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