會看罕見病的醫生 比罕見病還罕見

南方醫科大學皮膚病醫院（廣東省皮膚病醫院）兒童皮膚科主任林志淼：

南方醫科大學皮膚病醫院（廣東省皮膚病醫院）兒童皮膚科主任林志淼，去年8月從北京大學第一醫院來到南方醫科大學皮膚病醫院，一手籌建了兒童皮膚科。他是被慧眼識珠的著名皮膚科專家、南方醫科大學皮膚病醫院院長楊斌引進的專業型人才。林志淼不但對兒童皮膚病及遺傳罕見皮膚病的病因研究有很深造詣，在皮膚病的臨牀診療上也是一把好手。

兩位前輩指明瞭他研究的目標和方向

林志淼主要研究方向是罕見遺傳皮膚病的致病基因、發病機理以及治療方案探索。

在北京學習工作了二十多年、北京大學第一醫院工作11年，出生於福建的林志淼開始懷念起南方。此時，已在北京大學第一醫院擔任博士生導師、科室副主任、主任醫師以及北京大學教授的他，接到了南方醫科大學皮膚病醫院伸來的橄欖枝。

“會看罕見病的醫生，比罕見病還要罕見。”林志淼稱，在自己學醫過程中，對他影響最大的是選科、選導師的過程，這個過程幫他指明瞭研究的目標和方向。

“當時有幸接觸到我的導師楊勇教授。他是一位非常注重研究，期望改變醫學教科書的醫生學者，對我的人生影響巨大。”跟隨他學習的過程中，林志淼發現楊勇教授對很多皮膚疾病有着自己創新性的思考和觀點。“楊勇教授的理念獨特超前，他告訴我，作爲一名醫生尤其是北京大學第一醫院的醫生，最重要的目標應該是改寫醫學史，去做對人類疾病認識發展和治療有改變作用的醫學研究，這纔對得起在最高學府學習的經歷。”德高望重的北京大學第一醫院終身教授、中國醫師協會皮膚科醫師分會名譽會長朱學駿也在年輕醫生進科時就提出，不能只滿足於當醫生，要走出去，發出自己的聲音，要站在世界的最前沿去做最前沿的研究，做對皮膚科或醫學史有貢獻的醫學研究。

兩位前輩的教誨令林志淼的內心產生了巨大震動，從那時他就確定了要跟着導師一起做研究的決心。林志淼接觸醫學研究後，可謂如魚得水，與楊勇教授一同工作了十多年，共同取得了很多研究成果。

首次探明9種遺傳病致病基因

林志淼最有代表性的成果，是在國際上首次探明9種遺傳病的致病基因，並首次命名一種疾病PLACK綜合徵並得到國際認可，被OMIM（在線人類孟德爾遺傳）收錄，OMIM是一個全面且權威的人類基因與遺傳表型概要的在線數據庫。

Olmsted綜合徵是他最早主導的一個成功確定病因的疾病。這是一種嚴重的腔口周圍皮膚角化，伴有掌跖角化、劇烈瘙癢的一種疾病。如果順其自然，會出現手足角化過度，導致手指和足跖出現斷裂脫落，變爲殘疾。

1927年，國際上首次報道Olmsted綜合徵。由於大多數病例爲散發、無家族史，導致該病一直病因不明。林志淼及導師楊勇教授帶領研究團隊經過多年研究後，通過外顯子組測序尋找到患者的新發突變，於2012年首次在國際上確定了Olmsted綜合徵的致病基因是TRPV3。在此基礎上，深入的研究又發現，TRPV3基因激活會促使表皮生長因子EGFR通路的過度激活。而此時，肺癌學界已有針對EGFR突變的靶向藥物。有了這些研究和藥物基礎，林志淼將表皮生長因子EGFR抑制劑用於Olmsted綜合徵的治療，成功阻斷疾病的進展，避免出現不可逆轉的手指足跖斷裂殘毀導致殘疾的情況。

“這是我認爲我們做得最成功，而且也是對病人預後產生巨大改變的一個研究。”他稱，“從完全未知、無法改變，到後來把病因弄清、阻斷家族遺傳、找到全新治療方案，這種從未知到知曉到改變的過程，是每一位醫生做研究最希望看到的過程和結局。”他稱，目前全球Olmsted綜合徵病人有100-200人，他接診過的病人就有近30位。

一位患板層狀魚鱗病的5歲患兒，因有嚴重的眼瞼外翻，受到小朋友的嘲笑和排擠。林志淼決心要幫助這個孩子。“這個病的致病基因是已知的，我們針對性地幫他配置了治療藥物，治療一段時間後，孩子眼瞼能完全閉上，現在他可以非常自信地回到學校，和同學很好地交往。”林志淼稱，“每到這種時候，我們當醫生的觸動都非常大，切實感受到我們的努力對很多不幸的罕見病患者是非常有意義的。”如今，孩子正常規律用藥已經七八年了，病情一直保持在一個比較穩定的狀態，外觀也有很大的改善。

命名PLACK綜合徵正研究治療對策

並不是所有罕見皮膚病都能找到治療方法。一位28歲的女患者，自述出生後全身反覆水皰、脫屑、紅斑，但由於家族中無類似疾病患者，曾被誤診爲特應性皮炎、溼疹等。

病人由其他醫院轉介而來，林志淼團隊查了很多文獻都沒有找到類似疾病，於是決定研究其發病機理。研究發現，病人的CAST基因發生了突變，導致皮膚的某種蛋白酶過度激活，從而出現一系列的症狀。該病最初被稱爲皮膚剝脫綜合徵，但實際上它的症狀很多：皮膚剝脫（Peeling skin）、白甲（Leukonychia）、肢端掌跖角化（Acral punctate keratoses）、脣炎（Cheilitis）及指節墊（Knuckle pads）。在排除了十幾個國際上已知基因的遺傳性疾病後，林志淼團隊取各個症狀的首字母組合起來將之命名爲PLACK綜合徵。

“每個症狀可以是一種病，但同時發生在一個人身上，之前是沒有見過的。”他稱，這個是罕見病中的罕見病，全球報道的病例不超過20個，中國迄今爲止僅此1例報道。

雖然找到了致病基因，但目前還沒有針對性的治療方法，只能對症治療，這是林志淼感覺最遺憾的地方。“病人每年都會給我發祝福信息，問一下疾病治療進展。我也很希望能找到治療方法，這是我們現在努力的方向。”

用5—10年改變3—5個罕見病治療狀況

經過多年的臨牀研究，林志淼完成了很多皮膚科疾病的病因、發病機理的研究。這些文章發表後，經常有患者找到他，諮詢新的治療進展。一次，有一位患兒家長說：“你們做了這麼多研究，病人們也非常配合，但我孩子的病一點都沒有改變。”

這句話觸動了林志淼。在之前，他做的是探索疾病的病因和發病機理的研究，直到聽到這位家長的感傷，讓他想轉變成去研究如何治療和改變這些疾病。

“10年前我給自己定的目標是，這輩子至少要搞清楚10個罕見皮膚病的致病基因和發病機理。到現在爲止，我和我的團隊已經確定了9個，也命名了一些新的疾病，發表了一系列很不錯的研究成果和文章。第十個應該會在今年或明年就能實現。”林志淼稱，“我給自己定的新目標是，再用5—10年，至少改變3—5個罕見皮膚病的治療狀況，找到一些方法治癒它或至少控制它，不要讓它嚴重影響患者的生命功能或生活質量。”他表示，如今已看到一些比較可喜的情況。

林志淼來到南方醫科大學皮膚病醫院後建立了遺傳病罕見病中心，把普通醫生沒有能力接診的遺傳病罕見皮膚病集中起來，還支持各地醫生的轉診，帶領大家一同進步。在此基礎上，希望以後能夠有機會與各個研究團隊、轉化公司、創新性的製藥公司尋找合作機會，探索一些相關藥物的開發。

人物簡介

林志淼

主任醫師、教授、博士研究生導師、醫學博士。南方醫科大學皮膚病醫院（廣東省皮膚病醫院）兒童皮膚科主任、罕見與遺傳性皮膚病負責人。專長爲兒童皮膚病、遺傳性皮膚病及罕見病、銀屑病。現任中國醫師協會皮膚科分會罕見遺傳病委員會副組長，中國醫師協會皮膚科分會青年委員會副主委。代表性成果爲在國際上確定9種遺傳性皮膚病新致病基因及發病機理，且首次在國際上命名一種遺傳性皮膚病——PLACK綜合徵。

同題問答

新快報：好醫生需要具備什麼素質？

林志淼：一名好醫生首先臨牀一定要非常紮實；其次還得具備對病人的同情心、憐憫心；再深入說的話，好醫生還要有一定的探索創新能力。20年前，醫生的目標可能是看好臨牀常見病，很多病人慕名而來。但如今青年一代的醫生，會非常看重創新性研究工作，不滿足於重複和實現別人的觀點、理論或是醫學實踐，更多的是去突破和創新。如果足夠用心，很有可能就徹底改變了一個疾病的診療方案，改變醫學發展史。“時代不一樣了，對醫生的要求會更高。”

■採寫：新快報記者 樑瑜 通訊員 謝伽蔚 ■攝影、視頻：新快報記者 夏世焱 鄧迪