從研究走向應用：合成生物學臨牀應用進展

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前言

合成生物學將人體細胞、細菌、病毒/噬菌體等微生物作爲生產工具，利用基因工程的方法“像組裝機器一樣組配微生物”，生產特殊、稀缺物質，具有綠色環保、成本低廉、轉化高效等優勢。經過多年發展，合成生物學已經從概念探索階段發展到工業級應用階段，並滲透到了臨牀疾病預防、疾病診斷和疾病治療等各階段。本文梳理了合成生物學的最新臨牀應用進展。

01

疾病預防

合成生物學的疾病預防應用主要體現於疫苗研發，現已研製出多款流感、新冠疫苗。在新冠疫情的快速蔓延下，提升新冠疫苗研製的效率十分迫切。合成生物學爲疫苗研製提供了全新的技術平臺和技術路線，能夠模塊式組裝和替換不同的元件，加速疫苗形式的更迭和遞送載體的構建，快速研製生產出不同的疫苗。目前，疫苗開發領域的主要合成生物學核心技術包括基因組密碼子去優化、DNA疫苗技術及RNA疫苗技術等，這些技術被輝瑞、強生、科興、復星醫藥、康希諾生物等多家企業應用，開發出了多款新冠疫苗及流感疫苗。

合成生物學助力精準突破耐藥菌疫苗研發瓶頸。在耐藥菌疫苗領域，不同於病毒清晰的表面抗原，耐藥菌的表面抗原複雜且多樣，使用滅活疫苗、重組蛋白疫苗、多糖結合疫苗等傳統方法制作的疫苗療效甚微。對於金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等院內感染較多的耐藥菌，目前仍缺少相關疫苗。默克、輝瑞、諾華、葛蘭素史克都有佈局金黃色葡萄球菌相關項目，但大多都以失敗或者暫停研發告終。合成生物學可以對細菌做一些定向的設計和改變，包括控制細菌複製週期、調控細菌表面抗原、重新設計細菌調節免疫機制等。相比於傳統方法，更能縮短疫苗的研發週期，讓疫苗的有效性更高。目前，上海羽冠生物正在積極開發針對耐藥細菌的合成生物學疫苗，有望在兩年內能將細菌疫苗推進到臨牀。

表1：合成生物學疫苗開發核心技術

來源：火石創造根據公開資料整理

表2：合成生物學疫苗開發臨牀進展（部分）

來源：火石創造根據公開資料整理

02

疾病診斷

合成生物學構建具備檢測疾病進程、反映療效特性的細胞株/工程菌，大多侷限於體外診斷和療效評估。隨着合成生物學技術的發展，診斷方法也相應地發生改進和創新，極大提高了定量診斷的靈敏度、特異性和準確性，減少診斷時間、降低診斷成本。目前，現有合成生物學診斷技術應用多侷限於體外診斷和療效評估。如工程化的 RNA 支點開關適用於特定核酸的生物醫學診斷，可以與無細胞表達系統結合，創建高度便攜的紙質核酸診斷。基於 CRISPR技術的Cas 效應器可以作爲高度敏感且易於編程的核酸探測器。其中，SHERLOCK和 DETECTR 兩種反應，已被美國FDA 授予緊急使用許可，用於檢測人類臨牀樣本中的新冠病毒。

合成生物學助力實現慢性炎症腸道疾病（IBD）的體內早期診斷。目前的腸道疾病診斷技術無論是腸鏡、DNA檢測、計算機斷層掃描等都存在一定侷限性，需要新技術和新方法。合成生物學利用天然或合成的生物元件來設計基因線路，利用腸道微生物定植在腸道內與宿主相互作用這一特點，對微生物進行定向改造，爲研究微生物羣之間的結構-功能關係、設計新的生物療法提供了新思路。華東理工大學生物工程學院院長、教授葉邦策帶領團隊，通過構建炎症標誌物來設計IBD感知的傳感器、識別軟件，然後跟CRISPR技術進行偶聯，實現信號響應。在動物試驗階段，該團隊發現通過口服激活IBD小鼠模型的硫代硫酸鹽傳感器，第三天就會看到熒光信號的響應變化全過程，這對腸炎的早期體內診斷非常有效。

表3：合成生物學主要疾病診斷技術

來源：火石創造根據公開資料整理

表4：合成生物學疾病診斷臨牀進展

來源：火石創造根據公開資料整理

03

疾病治療

合成生物學的疾病治療應用已覆蓋感染性疾病、遺傳疾病、腫瘤治療、代謝疾病等領域。在感染性疾病領域，人工噬菌體、CRISPR等技術被用於開發細菌/病毒性感染性疾病治療藥物。Sample6 Technologies 公司利用合成生物學技術開發了能夠分解生物膜的生物工程噬菌體，Synlogic公司利用經基因工程改造後的益生菌成功開發了SYNB1934和SYNB1618兩種候選藥物。在遺傳疾病領域，人工細胞技術被用於遺傳病的基因治療。輝瑞公司用鋅指轉錄因子來治療漸凍人症及額顳葉大葉性變性疾病，Shire公司開發出了亨廷頓氏病基因療法。在腫瘤治療領域，工程菌、工程病毒及人工細胞技術被用於開發創新藥品。弘合生物國內首個合成生物學生產的中藥活性成分製劑獲FDA許可開展新藥臨牀試驗，用於治療晚期實體瘤和復發膠質母細胞瘤，合生基因全球首款基於合成生物學技術的基因治療創新藥SynOV1.1獲 FDA 的臨牀試驗許可。藥明巨諾、復星凱特、傳奇生物的三款CAR-T藥物相繼上市。在代謝疾病領域，工程菌和人工細胞技術被廣泛應用。Synlogic公司通過改造細菌治療苯丙酮尿症，Magenta公司開發MGTA-456細胞療法治療遺傳性代謝疾病。

AlphaFold技術將提升合成生物學藥物的研發效率。AlphaFold通過機器學習正確預測蛋白質結構的技術。以AlphaFold爲基礎進行酶的設計和定向進化，可以做出新的代謝路徑，合成一個新的產品。AlphaFold技術將生物合成步驟模塊化，並通過酶來加速模塊間的運轉，從而提高整個模塊的效率，充分體現其核心創造價值。AlphaFold技術至今已應用於加速被忽視疾病的藥物研發、研究與抗生素耐藥性相關的蛋白質（30分鐘內）、研究核孔複合物結構、揭示遺傳變異模型、測量輪狀病毒對胃腸炎的影響、揭秘和預防帕金森等，讓多領域的科研人員如虎添翼，取得了突破性的進展。

表5：合成生物學主要疾病治療技術

表6：合成生物學疾病治療臨牀進展（部分）

來源：火石創造根據公開資料整理

未來，合成生物等前沿生物技術將徹底變革醫療領域。自2019年疫情以來，我國合成生物技術在診斷、療法以及疫苗研發方面表現突出，但國內合成生物學產業整體仍處於發展的初級階段，還需要持續發力。現提出以下三點建議：

加大合成生物學研發投入。加強我國合成生物學戰略佈局，加強合成生物醫學領域技術攻關，強化重大原創成果產出，提升我國在全球合成生物醫學領域的國際影響力與話語權。

強化合成生物學專利佈局。積極培育高價值專利，加強全球市場專利佈局。完善合成生物等前沿生物科技成果產業轉化體制機制。支持合成生物等前沿生物技術知識產權專業服務機構構建知識產權快速協同保護體系。

完善合成生物學監管環境。針對合成生物技術潛在風險的具體監管制度構建方面，應採用謹慎的、科學的理念和機制。加快出臺具有針對性、可操作性的合成生物醫藥品或診療方式市場準入規範及政府監管政策。

參考文獻及內容引用：

1.Synthetic biology in th e clinic: engin eering vaccines, diagnostics, and therapeutics.[J] .Cell, 2021, 184: 881-898

2. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1715278426908206143&wfr=spider&for=pc

3. https://mp.weixin.qq.com/s/2r2Mc3s0Dv_mqujDsw1iFQ

4. https://new.qq.com/rain/a/20220413A04DFC00

5.合成生物醫學應用領域態勢分析 [J]. 集成技術, 2021, 10(4): 3-16.

6.https://wap.sciencenet.cn/blog-2742581-915226.html?mobile=1

作者 | 火石創造 劉音婕

審覈 | 火石創造 廖義桃 殷莉

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