2024年最具影響力的11項臨牀試驗，《自然-醫學》：AI變得顯眼

今日，權威科學期刊《自然-醫學》的年度特刊盤點了將在 2024 年影響醫學發展的 11 項臨牀試驗。

《自然-醫學》高級雜誌編輯 Ben Johnson 表示，“今年上榜的有首次用於人體的療法，如鹼基編輯、新型疫苗和幹細胞，還有 AI 算法、一個 App、免疫療法等。這些都是前景可觀的療法，但研究人員必須通過這些臨牀試驗才能檢驗它們是否對患者有益。”

人工智能（AI）的應用在榜單中尤爲顯眼，雖然之前提出過各種可能性，但此類工具很少開展過臨牀試驗。MARS-ED 臨牀試驗正在評估一個 AI 模型是否能協助預測急診救治的患者在 31 天內的死亡風險。另一項仍在進行的試驗正在追蹤英國 6 家醫院的 15 萬名患者，測試 AI 是否能從胸部 X 光片發現哪些患者需要當天接受計算機斷層掃描（CT）的肺癌早期診斷。

上榜的其他癌症試驗包括 4-IN-THE-LUNG-RUN，該試驗將測試對於初次掃描中未見異常的人來說，每兩年的肺癌篩查（使用 CT 掃描）與每年篩查在預防癌症死亡上的有效性是否相同。

在精神健康方面，研究人員正在評估一個 APP 是否能讓從沒提供過醫療保健服務的女性向社區內有嚴重抑鬱症的妊娠第二期或第三期的孕婦提供基於認知療法的干預。該試驗將比較這個 App 和巴基斯坦郊區社區健康工作者面對面提供的 Thinking Healthy Programme 標準干預的效果。

Best Services Trial 是另一個精神健康試驗，該試驗通過與針對英國格拉斯哥和倫敦接受寄養照顧的 0-5 歲兒童的常見社工服務進行比較，測試一個嬰兒精神健康的干預模型的有效性和成本效益。

疫苗是另一個關注點，包括對抗人類免疫缺陷病毒的疫苗 VIR-1388，以及一個對抗臨牀瘧疾的疫苗——該試驗正在布基納法索、肯尼亞、坦桑尼亞和馬裡的 5-36 個月非洲兒童中開展。

此外，STEM-PD 試驗將源於人類胚胎幹細胞的多巴胺能神經元植入患有中度帕金森病、50-75歲患者的大腦。而 heart-1 試驗正在測試 DNA 鹼基編輯是否有望作爲一種療法，持續降低患有某種遺傳性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇。

圖｜2024 年值得關注的 11 項臨牀試驗

Johnson 表示，“這些上榜的試驗顯示出正在開展的研究的廣度，以及研究人員正在通過各種方式嘗試解決具有全球意義的問題。研究者、監管者、醫生、患者，還有《自然-醫學》都將密切關注這些試驗以及這些療法的安全性和有效性。”

體內鹼基編輯：Verve Therapeutics攻克高膽固醇遺傳疾病的突破

每 300 人中約有 1 人患有雜合性家族性高膽固醇血癥，這是最爲常見的遺傳性疾病之一。該疾病由 PCSK9 基因突變引起，該基因編碼一種能夠降解低密度脂蛋白（LDL）受體的蛋白質。儘管他汀類藥物可以降低這些患者心血管疾病的風險，但在長期治療中，大多數患者難以達到理想的 LDL 膽固醇水平。

鹼基編輯治療公司 Verve Therapeutics 進行的 heart-1 試驗是全球首次進行的體內 DNA 鹼基編輯研究，該試驗有潛力證明基於 PCSK9 的鹼基編輯治療方法在持久降低 LDL 膽固醇方面具有潛在的療效。

VERVE-101 是一種目前正在研究中的體內基因編輯藥物，旨在通過單次療程治療，通過使肝臟中的 PCSK9 失活來持久降低導致疾病的 LDL 膽固醇。該藥物的組成部分包括編碼腺嘌呤鹼基編輯器的 mRNA，以及包裝在脂質納米粒子中，並通過靜脈輸注途徑傳遞的導向 RNA。其中期結果已在 2023 年美國心臟協會科學會議上發佈。

AI 助力早期肺癌診斷：諾丁漢大學醫院開展相關試驗

早期診斷肺癌具有挽救生命的重要意義。儘管近三分之四的肺癌在晚期（第 3 或第 4 階段）被診斷，但無論在哪個階段進行早期診斷都能夠實現更優質、更有效的治療。胸部 X 光片通常是首次進行肺癌檢查的手段，若緊隨其後進行計算機斷層掃描（CT），則有望提前明確診斷。

爲測試 AI 是否適用於胸部 X 光片，諾丁漢大學醫院 NHS 信託基金會的研究人員目前正在進行一項隨機對照試驗，涵蓋 6 家英國醫院，共有 15 萬名患者參與。一旦拍攝完成，AI 技術將有助於縮短進行 CT 掃描和確診的時間。

他們此前已經證明，由放射技師即時報告胸部 X 光片可以顯著提升效果，將診斷時間從 63 天縮短到 32 天。同時，研究人員還將對由初級醫療機構轉診進行胸部 X 光檢查的患者進行 AI 分析。

該團隊計劃在 2024 年 7 月完成招募，並期望在同年取得試驗結果。基於先前的研究，他們的假設是引入 AI 有望幫助更早發現肺癌，將診斷時間減少高達 50%。

研究人員表示：“AI 在醫院中的實施通常缺乏對臨牀影響進行充分分析，這是我們關注的問題。若我們的試驗發現診斷時間得到顯著改善，很可能會立即導致醫療標準的變更，包括在進行胸部 X 光檢查時引入 AI 技術。”

VIR-1388 疫苗：Vir 生物技術展開用於預防 HIV 感染的研究

VIR-1388 是一種用於預防人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的疫苗，爲評估其安全性、反應原性和免疫原性，Vir 生物技術公司進行了一項研究。該研究採用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心設計，覆蓋了年齡在18 至 55 歲之間、身體狀況良好且未感染 HIV 的成年人，他們將接受 VIR-1388 的三個不同劑量水平之一或安慰劑。

VIR-1388 是一種鉅細胞病毒（CMV）載體疫苗，能夠引起強烈、獨特且持久的 T 細胞反應，有望防止 HIV 的傳播。這一疫苗的設計得益於先前的 VIR-1111 概念驗證試驗，該試驗證明了其安全性；相較於 VIR-1111，VIR-1388 的衰減程度較小，研究人員認爲它應該具有更強的免疫原性。

總體研究設計包括兩個部分。A 部分將是一個引導階段，招募少量非育齡人羣，這些人對 CMV載體呈陽性，並進行頻繁的安全監測。B 部分將擴大到更廣泛的 CMV 呈陽性參與者，包括有生育潛力的人（他們將需要使用兩種避孕措施），安全監測計劃與 A 部分類似。此外，還有一個可選的長期隨訪研究，將參與時間延長至第一劑疫苗接種後最多 3 年。

最近，研究人員已對該研究的首批參與者進行了劑量給藥。該試驗由 HIV 疫苗試驗網絡在美國的十個研究地點以及南非的兩個研究地點進行，得到了美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和比爾&梅琳達·蓋茨基金會的支持。從公共衛生的角度來看，擁有一種針對 HIV 的疫苗顯然將產生巨大的影響。

應用程序（APP）干預：利物浦大學開發心理健康應用以解決全球挑戰

全球許多地區都面臨提供足夠、有效心理保健的挑戰，然而在低收入和中等收入國家，缺乏受過培訓的專業人員的問題尤爲嚴重。

爲應對這一挑戰，由英國國家健康與護理研究所的全球健康轉型研究與創新資助，利物浦大學領導的一個團隊開發了一款應用程序（APP），允許同一社區的同齡女性（沒有醫療服務經驗）向懷孕第二或第三階段且患有重度抑鬱症的女性提供基於認知療法的干預。

這項試驗將對比該應用程序與在巴基斯坦農村由社區衛生工作者提供的“思考健康計劃”療法的標準面對面版本。研究人員希望這項研究的結果能夠激發在這一重要領域的進一步創新和研究，成爲全球治療常見心理障礙的差距的改變者。

STEM-PD 試驗：探索胚胎幹細胞治療帕金森病的新前景

大多數帕金森病的臨牀試驗主要關注患有晚期病症的患者。因此，那些病情較早期、可能更容易接受治療的患者往往被排除在試驗之外。

瑞典斯科納大學醫院的 STEM-PD 試驗致力於將從人類胚胎幹細胞分化出的多巴胺能神經元移植到 50-75 歲之間患有中度帕金森病的患者的大腦中。這是人類胚胎幹細胞療法首次在帕金森病中進行測試。而且，研究的目標是中度患病者，這使得他們最有可能從這種療法中獲益。

首批患者在 2023 年 2 月接受了劑量，研究人員期望在 2024 年底之前獲得初步結果。這項試驗的進展將有望爲早期帕金森病患者提供一種新的治療選擇，併爲未來的研究和治療方法提供有益的經驗。

機器學習在急診患者分層中的新進展：RISKINDEX 評分的驗證

在急診科入院後迅速確定哪些患者處於高危或低危狀態，有助於患者護理的決策制定。雖然目前已經開發了多種用於患者分層的臨牀風險評分和分診系統，但它們在實際臨牀實踐中的表現通常不盡如人意。此外，許多這些風險評分僅在觀察隊列中進行了診斷驗證，而沒有驗證其在實際臨牀中的影響。

最近在馬斯特裡赫特大學醫學中心進行的回顧性研究中引入了一種新型的臨牀風險評分，名爲RISKINDEX。該評分利用 AI 模型預測在急診科接受治療的患者的 31 天死亡率。通過在四家荷蘭醫院中的 266,327 名患者的數據中進行開發和評估，其中包括 710 萬份實驗室結果，RISKINDEX 的性能優於內科專家。然而，該工具在實際臨牀實踐中的實際價值仍需進一步驗證。

MARS-ED 是一項前瞻性多中心、隨機、開放標籤、非劣效性試驗。該研究的目標是確定 RISKINDEX 的診斷準確性、政策變化和臨牀影響，爲進行大規模、多中心、隨機試驗提供基礎。儘管該研究的招募已完成了一半，研究人員預計在 2024 年能夠看到結果。

雖然 AI 在醫療領域引起了廣泛關注，但對其進行前瞻性驗證的實例相對較少。這種驗證是必不可少的，因爲實際實施可能不如預期。如果 AI 模型經過驗證，其效果可能包括識別經過臨牀判斷後仍可能惡化的患者。醫生對於 AI 模型的接受和應對方式尚難以預測，但已經觀察到，儘管醫生通常不會輕易改變他們的看法，但在面對 AI 模型的挑戰時，他們可能會更加謹慎。

NADINA 試驗：荷蘭癌症研究所領先探索新輔助檢查點抑制療法

近年來，荷蘭癌症研究所在新輔助檢查點抑制方面取得了先驅性的突破。在黑色素瘤中，新輔助檢查點抑制與當前的輔助療法標準相比的療效需要在 3 期試驗中得到確認，之後新輔助療法才能被認爲是這一患者羣體的標準選擇。

該研究所的 NADINA 試驗是一項國際性、開放標籤、雙臂、隨機分組的 3 期試驗，包括 420 名在澳大利亞、歐洲和美國患有 3 期切除或未知原發性黑色素瘤的患者。可切除的 3 期黑色素瘤的當前標準是輔助性的抗 PD-1 療法，該療法能提高無復發生存率，但在治療性淋巴結切除術後的幾年內，相當比例的患者會出現復發，目前尚未發現整體生存的益處。

NADINA 試驗旨在比較新輔助伊匹單抗（(ipilimumab)）加納武利單抗（Nivolumab）與輔助性納武利單抗在宏觀 3 期黑色素瘤中的療效。被診斷爲複發性或原發性 3 期黑色素瘤的患者，包括最多三個局部轉移竈，將被隨機分配接受新輔助治療或輔助治療。

實驗組患者將接受兩個療程的 80 毫克伊匹利莫單抗加上 240 毫克納武利單抗，並在第 6 周進行治療性淋巴結切除術。在病理學上出現部分反應或無反應的情況下，手術後將繼續接受輔助性納武利單抗（11 個療程）或輔助性達布拉非尼加曲美替尼（ dabrafenib plus trametinib）（持續 46 周）。

標準對照組患者將進行前瞻性治療性淋巴結切除術，隨後接受 12 個療程的 480 毫克納武利單抗。主要終點將是事件無進展生存，定義爲從隨機分組直到進展爲無法切除的 3 期或 4 期黑色素瘤、複發性黑色素瘤、新的原發性黑色素瘤或由於黑色素瘤或治療而死亡的時間。

對抗瘧疾的新突破：R21/Matrix-M 疫苗進入第三階段臨牀試驗

對抗瘧疾的疫苗領域面臨一個主要挑戰，也是導致疫苗研發歷經 100 多年才取得突破的原因之一，即這些疫苗需要產生異常高水平的抗體反應才能發揮作用。目前已有 40 多種採用相同孢子囊蛋白抗原的疫苗進入臨牀試驗，但只有 RTS,S 和 R21 兩種顯示出了有效性。RTS,S/ASO1 的疫苗效力在接種後的 4 年內從 55% 下降到約 30%，因此長期追蹤至關重要。

目前，爲對抗臨牀瘧疾，牛津大學和印度血清研究所正在進行一項針對非洲兒童的 R21/Matrix-M 疫苗的第三階段隨機、對照、多中心試驗。該試驗包括了標準的年齡基礎和季節性疫苗接種方案，適用於 5 至 36個月的兒童。在每個組中，同一疫苗的增強劑（第四劑）將在第三劑後的 12 個月進行接種。

最初的隨訪期將持續 2 年，從第三劑接種後計算，主要分析將在 12 個月後進行。現在已有 2400 名參與者註冊，他們將接受在布基納法索、肯尼亞和坦桑尼亞的瘧疾流行區進行的標準疫苗接種程序。另外，還將有額外的 2400 名參與者接受在布基納法索和馬裡的季節性疫苗接種程序。

研究人員堅信，相較於 RTS,S，R21 將展現出更好的效果，尤其是在試驗後期。這種信心基於 R21 使用的納米顆粒在表面上具有更高密度的抗原。類似人乳頭瘤病毒疫苗就因爲具備這一特性而能夠維持終身的有效性。

這項試驗由印度血清研究所資助，該機構已承諾以每劑 3-4 美元的成本生產 1 億劑疫苗。研究目前已在一個預印本網站上發佈了初步結果，並在未來幾年中將繼續發佈關於疫苗安全性、免疫原性和有效性的進一步分析。

DESTINY-Breast12 研究：評估 Enhertu 在乳腺癌腦轉移治療中的療效和安全性

腦轉移是晚期乳腺癌的一個主要問題，尤其在 HER2 陽性患者中佔約一半。然而，目前只有一種治療藥物獲得了美國食品和藥物管理局的批准。

阿斯利康進行了一項開放、多中心、國際性研究——DESTINY-Breast12 ，旨在評估三雜嘌呤杜菲鎢（Enhertu），這是一種靶向 HER2 的抗體-藥物結合物（ADC），對患有或不患有腦轉移的參與者的療效和安全性進行研究。

這些患者都曾接受過針對 HER2 的先前治療方案，患有晚期 HER2 陽性乳腺癌，且在轉移性設置中接受過不超過兩種治療方案（不包括曲妥班）。目前，有關該治療在顱內活性方面的信息主要基於非常小規模的前瞻性研究或單一國家的前瞻性病例系列，而在 DESTINY-Breast01、02 和 03 研究中的混合人羣中包括了具有活躍和穩定腦轉移的患者。

在研究干預停止後，所有參與者將在停藥後 7 天內接受治療結束訪視，並在 40 天內進行安全性隨訪評估。此後，參與者將每 3 個月進行一次隨訪，以瞭解生存狀況和任何後續治療的持續時間，直至死亡、撤回同意或研究結束。

這項研究的重要性不僅在於評估藥物本身，還在於對 ADC 在顱內的活性進行關鍵性研究，將代表使用三雜嘌呤杜菲鎢治療腦轉移患者的最大規模研究。越來越多的數據表明，儘管它們的體積較大，但某些 ADC 可能在顱內具有活性。

新奧爾良嬰兒心理健康模型：幫助處於寄養家庭的兒童發揮潛力

當前在英國有近 10 萬名兒童處於寄養家庭，其中許多面臨行爲挑戰和不確定的未來。由於虐待和忽視而被迫離開家庭的兒童是社會中最脆弱的羣體之一，他們更容易面臨自殺、失業、監禁以及大多數心理和身體健康問題的風險。爲了幫助這些兒童更好地發揮他們的潛力，新奧爾良干預模型成爲一種方法，特別爲 0-5 歲的兒童提供強化評估和治療。

在“最佳服務試驗（BeST？）”中，格拉斯哥大學的研究人員進行了該模型的首個隨機對照試驗。研究關注相對於在格拉斯哥和倫敦的寄養家庭中接受通常社會工作服務的 0-5 歲兒童，評估新奧爾良嬰兒心理健康干預模型的療效和成本效益。

該研究將對這些兒童進行爲期兩年半的隨訪，並比較他們的心理健康結果。如果這一模型被證明是有效的，它可能會從根本上改變支持這些兒童的方式，不僅在英國，更可能在全球範圍內。

肺癌篩查：4-IN THE LUNG RUN 試驗的前景

目前，兩項大規模的隨機對照試驗的結果顯示，CT 肺癌篩查能夠顯著降低肺癌的死亡率。此外，一些較小規模的試驗也呈現出相似的結果。然而，肺癌篩查的實施可能受到一些限制，包括進展緩慢和質量參差不齊。其中一個原因是最初的 CT 掃描在十個人中就有九個未顯示出癌症跡象，導致了一定程度上的誤診。

伊拉斯謨醫學中心進行的“4-IN THE LUNG RUN”試驗將比較每 2 年進行篩查與那些在第一次掃描時未出現異常的人每年進行測試，以評估其對預防癌症死亡的有效性。該試驗將在六個歐洲國家對 26,000 人進行篩查。如果肺癌篩查的實施得以優化，預計將會有許多人能夠迅速受益於這一高質量的篩查技術，而其他人將面臨比之前預期更小的危害，並且醫療費用可能會降低。