這個新藥有望成爲治療難治性高血壓的“新武器”！

高血壓是常見慢性病，據2022年衛生健康委員會統計，我國高血壓人羣已達2.47億，其中9%～18%是難治性高血壓。

近期，新型口服降壓藥內皮素受體抑制劑（ERA）——阿普昔騰坦獲美國食品藥品監督管理局批准上市，用於治療難治性高血壓，這是30多年來高血壓領域獲批的唯一創新機制產品。阿普昔騰坦作爲一種全新機制治療難治性高血壓的藥物，有望爲難治性高血壓患者帶來新希望。

難治性高血壓治療“新武器”

難治性高血壓是指在已調整生活方式的基礎上，同時使用3類降壓藥物治療已有4周，但血壓仍大於目標值（140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）的患者。該病如其名，既難治又頑固，如何有效治療始終是臨牀研究的熱點話題之一。

常見誘發難治性高血壓的原因包括：

1.腎性高血壓、腎血管性高血壓；

2.醛固酮增多症；

3.庫欣綜合徵；

4.未合理使用利尿劑；

5.白大衣現象/診室高血壓；

6.使用影響血壓的藥物，如非甾體抗炎藥、擬交感神經藥物、口服避孕藥、對乙酰氨基酚等；

7.合併有睡眠呼吸暫停綜合徵；

8.糖尿病；

9.遺傳；

10.肥胖。

既往對於此類患者，治療方案一般選擇常規劑量的血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑+噻嗪類利尿劑，如效果不佳可根據患者特點和耐受性考慮增加上述各類藥物的劑量。如果降壓效果仍不理想，可根據患者特點，個性化加用第4種降壓藥物，包括醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、交感神經抑制劑等。

阿普昔騰坦是是一種雙重內皮素（ET）A/B受體（ETA/ETB）拮抗劑，可抑制內皮素-1（ET-1）與內皮素受體A（ETA）和內皮素受體B（ETB）的結合。而內皮素-1可通過其受體（ETA/ETB）介導多種有害作用，包括血管收縮、纖維化、細胞增殖和炎症。在高血壓患者中，ET-1可引起內皮功能障礙、血管肥大和重塑、交感神經激活和醛固酮合成增加。在阿普昔騰坦獲批前，尚無針對ET通路的全身性降壓藥。

此次，美國食品藥品監督管理局批准阿普昔騰坦治療難治性高血壓的適應證是基於PRECISION研究Ⅲ期研究結果。研究結果顯示，阿普昔騰坦作爲雙重內皮素受體拮抗劑對難治性高血壓的療效較佳，在短期治療方面優於安慰劑，且長期有效降壓，相比其他降壓藥物，耐受性、安全性較高，有望在臨牀上推廣使用，成爲治療難治性高血壓的“新武器”！

一項維持48周的阿普昔騰坦治療難治性高血壓的多中心、雙盲、隨機、平行組的連續Ⅲ期試驗結果顯示，安慰劑組的收縮壓明顯高於阿普昔騰坦組（5.8 mmHg，95% CI 3.7～7.9，P＜0.0001），這也表示阿普昔騰坦可明顯降低受試患者的舒張壓和收縮壓，特別是頑固性高血壓患者療效的持續時間超過48周。

在一項關於腎素血管緊張素阻滯劑聯合阿普昔騰坦治療的實驗中，研究人員發現在自發性高血壓和醋酸脫氧皮質酮鹽（低腎素模型）的大鼠中，阿普昔騰坦和纈沙坦聯合使用表現出協同效應，產生比單藥治療累積效應更大的降壓效果。相比之下，在血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑下作用的螺內酯在與纈沙坦或依那普利聯合使用時僅顯示出累加效應，沒有證據表明其具有協同降壓作用。另外與螺內酯和依那普利聯合使用相比，在低鹽飲食的自發性高血壓中，阿普昔騰坦與依那普利聯合使用並沒有提高血漿尿素或肌酐水平，這也再次強調了阿普昔騰坦與腎素-血管緊張素系統結合的獨特潛力。

不良反應整體可控

ERA會導致肝酶水平改變從而增加肝損傷的風險，所以它常見的不良反應是肝毒性和外周性水腫。

一項隨機安慰劑對照Ⅲ期試驗結果顯示，阿普昔騰坦12.5 mg、25 mg組和安慰劑組水腫發生率分別爲9%、18%和2%，但通過加用或增加利尿劑劑量可有效緩解水腫。可見，阿普昔騰坦不良反應的發病率與劑量有關，提示12.5 mg是降壓治療的首選劑量，並且給予利尿劑治療，該不良反應是可控的。

而且臨牀試驗表明，阿普昔騰坦組和安慰劑組的肝功能檢查結果異常率差異無統計學意義，輕度至重度肝損害患者的肝毒性沒有惡化，提示肝功能異常患者不需要調整阿普昔騰坦的劑量，但鑑於ERA有肝毒性的風險，謹慎起見使用阿普昔騰坦的高血壓患者，治療開始前應檢測肝功能，包括血清轉氨酶和總膽紅素水平，治療期間應定期複查肝功能，並注意監測肝功能受損相關的臨牀表現。

參考文獻：

[1] Prof Markus P Schlaich，Marc Bellet，Prof Michael A Weber， et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION)：a multicentre，blinded，randomised，parallel-group， phase 3 trial. The Lancet. Published：November 07，2022.

[2] Yao Y，Fan B， Yang B， Jia Z， Li B. Aprocitentan：A new development of resistant hypertension. J Clin Hypertens （Greenwich）. 2023 Ju；25（7）：587-590.

編輯丨徐聖潔

審覈丨盧璐