張嘉濤：MRD案例分享及答疑（3）丨直播回顧

在腫瘤學領域，隨着精準醫療的發展，對腫瘤治療效果的評價已經不再侷限於傳統的影像學和病理學方法。分子殘留病竈（MRD）檢測作爲一種新興的腫瘤監測手段，正逐漸成爲評估腫瘤治療、預測復發風險及指導後續治療決策的一項重要的工具。近年來，通過很多研究和臨牀上的真實案例，證實了MRD檢測在NSCLC等領域的潛在應用價值。但作爲一項新興技術，很多患者對MRD還並不是很熟悉，心中甚至充滿了各種疑問。

與癌共舞論壇特別聯合張嘉濤博士共同開展了MRD同行計劃，爲病友們以定期直播的形式科普MRD相關知識，解答大家對MRD的疑惑。在這篇文章中，小愛提煉了張嘉濤博士於2025年1月16日在與癌共舞論壇直播中的重點內容，MRD案例分享及問題答疑，希望增加大家對MRD的瞭解。

真實案例分享

案例一

患者女性，40歲，肺腺癌3A期，確診後組織基因檢測結果爲：EML4-ALK融合（6.0%），根據基因檢測結果開始服用ALK抑制劑阿來替尼4個月後進行手術，術後病理評估爲pCR，術後1個半月後採血進行第一次MRD監測，結果爲陰性，提示預後較好，後面每隔3-6個月定期監測，目前正常隨訪中。

問

1.這樣的患者，術後PCR了，MRD監測着，是否可以停藥？

2.如果按照指南術後靶向輔助，那麼這種情況下MRD是不是沒必要做了？這種情況下MRD的意義是？既然在吃着靶向藥，如果測到陽性？怎麼辦？

答

我覺得這個問題體現了很多患者對於MRD的看法，患者比我們更相信 MRD，這是我很大的一個感覺。我們看到更多的是MRD用在哪裡纔有價值，對於沒有必要做的病人，我們就不推薦。但很多患者在網絡上了解到有這樣一個檢測，它有復發監測的功能，由於復發是所有患者最關心的一個問題，他反而比我們醫生對MRD有更多的期待。

回到這個病例，這個患者是一個ALK融合。她的基因檢測中不僅僅有經典的 EML4-ALK 融合，還和另一個SLC8A1基因融合，同時還有TP53以及其他的一些突變，這個融合是相對複雜的。患者在術前3A期新輔助治療的時候吃了阿來替尼。所以她達到pCR是一個挺好的結果。ALK 在我們中心的數據中，例如吃阿來替尼或者是洛拉替尼，pCR大概在30%-40%左右，所以她現在的療效肯定是好的。再加上她術後已經做了三次的MRD都是陰性，我覺得她的預後是比較好的，這是第一點。

第二點是 MRD在現在來說能夠起到一個什麼作用？我們之前有很多ALK病例，在臨牀試驗中也入組過兩例ALK患者在前期治療中做了手術，達到了影像學沒有病竈，但是一停藥腫瘤的病竈就會冒出來。對於這個患者來說，術後pCR是一件好事，MRD也是陰性，但是目前來說沒有任何證據可以支持她停藥。相反我們還有一些案例告訴我們 ALK患者是不能停藥的，一直用藥就可以達到很好的治療效果。

回到她第二個問題，是不是沒必要做MRD，她問到了一個關鍵點，我認爲對於她這種情況是可以不做的。她可以一直吃阿來替尼吃到耐藥，或者吃到真的治癒。對於這種好上加好的病例來說MRD的意義就是提供一個疾病監測。對於一些預後比較差的患者，如果測到MRD陽性可能是要改變治療方案的，像這個病例現在吃阿來替尼，如果後面出現MRD陽性可能是要換藥或者是轉成化療治療。

所以我想借這個問題和大家交流一下，MRD是一個新興的標誌物，可以簡單理解爲它是一個豪華版的CEA。很多患者術後都會做癌胚抗原CEA的監測，但其實CEA的靈敏度很差，包括它的特異度也是很差的。但是對於部分病例來說，它有連續性的升高，這時候 CEA 就是有價值的。MRD可以理解爲一個高級版的CEA ，任何一個檢測都很難做到百分百的準確率，肯定有一定的缺陷。正如現在的 MRD 來說，在現有靈敏度的技術條件下，MRD 一定要看準臨牀場景，再去推薦患者使用。對於這個患者來說，MRD只能起到一個疾病監測和預後分層的作用，它改變不了現有的臨牀決策，所以我覺得MRD不是必要做的。如果不做的話，一直吃阿來替尼就好。

案例二

患者，女性，60歲，2024年4月29日根治手術，1A期，左肺上葉大細胞神經內分泌癌，-未見髒層胸膜侵犯；-可見沿氣道播散；可見脈管癌栓，未見神經侵犯；- 支氣管切緣未見癌，肺實質切緣未見癌；一淋巴結未見癌轉移(0/9)；-原單位免疫組化顯示：CKt, CD56-, NSE-,CgA-,Syn-, INSMI-, TTF1-,P40-, NapsinA-, CK5+,Her2 1+,Ki67 40%,PD-L1 (SP263) TPS<1%。手術組織免疫TMB-H，MSS，術後1個月後血的MRD狀態爲陽性，患者接受了4週期的化療，完成化療後再次採血進行MRD監測，MRD轉陰，開始隨訪觀察，按照每隔3個月採血監控1次，目前狀態良好，正常隨訪中。

問

這個1A期，術後做了4次化療，是因爲MRD陽性，從而制定的治療策略嗎？是不是如果MRD陰性的情況，則沒必要做後續的4次化療？

答

這個患者是1A期的大細胞神經內膜腫瘤。按照指南來說1A期的非小細胞肺癌，是不需要做輔助治療的。但是這個病例要考慮到她的特殊之處，可能她的主管醫生或其他醫生告訴她有幾個風險和高危因素，建議她做化療。那爲什麼主管醫生或者其他醫生會有這種感覺？大細胞神經內分泌腫瘤相對於腺癌鱗癌來說，愈後會相對差一點，因爲它有神經內分泌分化，和小細胞肺癌同屬於高級別的神經內分泌腫瘤，首先從病理類型來說愈後差一點。

第二，我們也看到這個病例有氣道播散，也有脈管癌栓，雖然淋巴結沒有轉移，但這兩點是我們所認爲相對高危的因素。假設這個患者沒有做MRD來問診的話，我會按照標準的治療模式，先觀察，不需要做輔助治療。對於這個患者來說，我們就要考量一些因素，一種是標準治療，也就是指南告訴我們不做治療；另一個是在臨牀病理因素中看到的一些高危因素。這時候患者發現了MRD是陽性，按照病理信息以及已有的MRD數據來說，MRD陽性的患者做輔助治療是優於不做輔助治療的。這個患者做了四個週期化療之後，MRD連續兩次轉陰，理論上我認爲這個患者是可以從這幾次MRD檢測中獲益的。

假設有100個這樣類型的患者，1A期只去觀察不做任何治療，對比做了四個週期化療的患者，我認爲四個週期化療人羣的生存肯定優於只是觀察的人羣。以MRD現在的技術來說，最適用這種有爭議的患者。可能問了好幾個醫生，幾個醫生的意見都不一樣，MRD就可以給我們第三個維度的信息來決定要不要做治療。這個患者有沒有從這次的MRD檢測當中獲益，我的答案是有的。她因爲 MRD 陽性做了四個週期化療，我認爲沒有問題。

就像這個患者的問題，假設她當時術後是 MRD 陰性，有沒有必要做後續四次化療？我可能不會推薦她做，先繼續觀察。但是從她的高危因素來說，這個患者大概率過半年左右也會轉陽，這時候再化療肯定也是獲益的。處於這種有爭議的情況下，MRD的應用價值是挺大的。

案例三

患者男性，肺腺癌2a期，手術組織基因檢測結果爲EGFR 20插入突變，術後1個月內的血的MRD結果爲MRD陰性，由於EGFR 20插入術後輔助階段暫無獲批的靶向藥，化療獲益有限，結合MRD陰性狀態選擇術後觀察，之後按照2-4個月監控1次的頻率進行監測，在2024年12月10日，MRD由陰轉陽，根據檢測結果，開始服用舒沃替尼，目前正在靶向中。

問

患者在MRD轉陽後，直接服用舒沃替尼，那麼服用多久呢？在MRD再次轉陰後，可以停止使用舒沃替尼麼？還是持續使用？使用多久？

答

這個患者是2A期，首先講指南上怎麼寫，其實只有一個答案，就是四個週期化療。但是我認爲這個患者復發概率是挺高的。從他的基因圖譜來看，除了EGFR20插入之外還有TP53和RB1。做爲肺癌的醫生一看到這兩個合併基因我們就很擔心。首先這個患者的腫瘤分化程度肯定是低分化，而且有很大的轉爲神經內分泌腫瘤的風險，所以這個患者風險是蠻高的。他在術後一個月以及術後三個月的時候做了兩次MRD都是陰性，但是術後半年就轉陽了。

我手頭上也有兩例EGFR20插入患者，其中一例患者是1期的EGFR20插入，他正在進行MRD 監測，一直是陰性，也沒給他化療，就繼續監測，目前來說還沒有問題。但是另外一個患者是3期，局部晚期很年輕的一個患者，他MRD陽性之後，給了一些治療，那個病人很年輕。在當時來說舒沃替尼的證據級別很低，更加沒有可能運用在術後輔助。給了他幾個方案，後面他自己選擇了舒沃替尼，好的是吃了之後他就轉陰了。

回到這個病例來說，這個病例現在出現 MRD 轉陽，肯定不是一件好事。而且我認爲這個 MRD是真陽性，因爲他有EGFR20插入、TP53、RB1這些基因突變，所以我認爲他是真陽性。而且他的丰度並不算太高，所以他做MRD 監測可以很有效的去監測他疾病的負荷。目前來說如果當下不進行干預，很有可能會出現疾病復發。他當時選擇舒沃替尼無可厚非，我認爲是一種可選的決策。關於他接下來該怎麼做，要等他至少吃藥兩個月後，看看吃舒沃替尼有沒有轉陰，再來決定。

爲什麼這麼考量呢，首先像大包版主剛剛說的舒沃替尼現在是沒有證據用在輔助治療的，我們並不知道在沒有影像學復發的情況下MRD轉陽了，再長期用舒沃替尼對患者到底有沒有獲益。但是對於患者也好，對於醫生也好，如果患者轉陽了我們無動於衷，那我們還能做什麼呢？我個人是比較糾結的，如果這個患者來諮詢我，他出現了MRD陽性，我也認爲是真陽性，但是我告訴你舒沃替尼現在不能用在沒有影像學進展的術後輔助治療，要等到影像學復發了才能用，這樣的話做MRD就沒有意義了。對我個人來說如果碰到這種情況，輔助治療中沒有可用藥，但是我認爲MRD是真陽性，我會更加傾向於主動用藥。

我們再探討一個問題：術後輔助治療到底是提高總生存OS還是提高DFS，也就是我們說的無病生存，到底提高哪個纔是金標準？如果只提高了DFS，但OS是一樣的，是否證明這個藥等到復發的時候再用，可能也是一樣的。但是針對這個學術問題有位患者說了一句很經典的話：從患者的角度來說，我的生存在我復發的那一刻已經被判下死刑了。從患者的角度來說，是更加看重 DFS的，因爲只有 DFS 才讓我覺得我是個健康的人。回到這裡，如果影像學沒有復發，又出現了真陽性，這個藥可以用在這個情況下，經濟上也可以承擔的話，我會推薦患者用藥，可以積極的來考量這個問題。

他問到一個很重要的問題，如果後面MRD轉陰了，可不可以停藥？這個就更加無據可依，沒有任何一個前瞻性的臨牀證據告訴我們這時候可以停藥。這種情況下我更傾向於持續用藥。如果用藥的過程中如果MRD持續陽性，或者丰度還在升高，控制不住，再來考慮強化治療這樣的一個模式。

案例四

患者男性，肺腺癌，（右肺下葉背段）周圍型浸潤性粘液腺癌，T1N0M0，Ⅰ 期；既往檢測：2023-10，免疫組化/肺， MSH6(+，未缺失)、MSH2(+，未缺失)、MLH1(+，未缺失)、PMS2(+，未缺失)、ALK(-)；家族史：無，組織基因檢測結果如下圖，由於分期早，術後1個月MRD結果爲陰性，術後一直觀察隨訪中，按照每隔3個月左右的時間定期隨訪，MRD持續陰性，目前狀態良好，正常隨訪觀察中。

問

這是一個非常早期的患者，沒有進行術後輔助治療，一直是MRD觀察，那麼這樣的患者，MRD需要隨訪觀察多久？看到這個患者並沒有可使用靶向藥的基因，那麼這個患者在出現陽後，一般會是直接化療麼？然後MRD陰性，直接繼續觀察？

答

這個患者是粘液腺癌，但他有可靶向的基因，因爲它有NGR1的融合。整體上來說他現在還不需要使用靶向藥，因爲他是一個1A期的患者。但是不清楚他的腫瘤有多大，1A1期跟1A3期差別還是蠻大的，一直保持 MRD 的陰性就很好，可以繼續觀察。如果出現了MRD陽性，再來考慮陽性是什麼突變，是不是NRG1的融合變異，化療或者靶向治療都是可以的。我希望他一直是陰性，一來我們也沒那麼多煩惱，二來他的生存也好，那就最好了。

案例五

患者：男性肺腺鱗癌（90%鱗癌，10%腺癌），1A期，術後觀察，術後第一次MRD爲陰性，按照每隔3個月隨訪監控1次，第三次MRD爲陽性，陽性後未行任何治療，監控時間調整爲1個月，1個月後MRD轉陰，繼續按照每隔3-6個月隨訪1次，目前正常隨訪中。

補充：這個患者並沒有驅動基因，第三次陽的時候是SDHC和 BCL11B的。

答

藉着這個病例我來解釋一下一類、二類、三類和四類變異。這是從病理角度對腫瘤基因突變進行臨牀相關的一個分類。首先我們看四類，四類變異就是一個正常人的突變。例如我的多態性都會有的，所以它沒有任何意義。三類變異它是正常人沒有的，但是目前來說，沒有細胞實驗，沒有腫瘤組織，沒有任何東西證明它對肺癌的發生，發展或者是生長速度等等有任何的影響。二類變異和腫瘤是有明確相關性的。例如這個患者，他的突變中的TP53是二類變異，TP53是一個著名的抑癌基因，它跟腫瘤的發生發展是有關係的。爲什麼它不是一類呢？二類變異和一類變異最大的區別就是目前有沒有針對這個基因可靠的靶向治療藥物。例如EGFR是驅動基因突變，但它有靶向藥，所以屬於一類變異。

回到這個病例，現在所有檢測公司對於MRD陽性的判斷，是認爲找到了跟腫瘤相關獨有的突變，就可以判斷爲MRD陽性，這樣的判斷是比較準確的。我們剛剛提到MRD陽性復發的概率是90%以上，但同時也有7%-8%的人羣可能是假陽性，也就是說現在整個腫瘤學界對基因的瞭解還不是很清楚。可能在腫瘤組織當中檢測到基因變異，但它不一定和腫瘤的轉移復發有關係，當我看到了一個三類的變異，我也會讓他先觀察一下。看這個基因丰度在下一次的複查當中會不會升高，基因的數目會不會增多，再來考慮要不要上治療。

這個案例就給我們提醒，當MRD陽性的時候，不要麻木的相信絕對是復發。從科學研究來說，沒有任何一個真正做研究的人有把握告訴你，你檢測到的基因肯定和腫瘤復發有關，除非它是一類和腫瘤明確相關的，像TP53這樣的突變。如果MRD 陽性是三類變異的時候，我結合這個病例，會更加傾向於一個月之後再複查一次，再來考量這個突變是不是真陽性。這個病例後面連續兩次轉陰，我覺得應該鬆一口氣，這可能並不是一個真的陽性。

案例六

男性肺鱗癌患者，3A期，術後半個月血爲MRD陽性，輔助化療4期結束後間隔25天后採血，MRD持續陽性，臨牀準備調整治療方案

問

這個患者術後檢測陽，術後4化後繼續陽，目前3A肺鱗癌術後也是化療+免疫嗎？那麼這個患者並沒有採取免疫治療，在4化後陽的情況下，您的角度建議會是一個什麼方案？

答

從我現在看到的案例來說，經過化療之後大部分患者都會轉陰或者丰度有所下降。但是這個案例比較奇怪，做了四個週期化療之後MRD不降反升，而且有很大幅度的升高， TP53從原來的0.06%到了1.0%，PIK3CA 也從0.03%升高到0.7%，升高了10倍以上。我的第一個建議是要做一個全面的影像學複查，甚至要做一個PETCT檢查看看是否存在影像學復發。一般來說MRD陽性到了0.5%以上絕大多數患者會有影像學復發的案例。如果是這樣的話，現在考量的治療手段可能完全不一樣了。

我認爲這個案例肯定是真陽性。假設出現疾病復發，可以按照晚期一線的治療方式。如果影像學上還沒有復發，我也會考慮一些積極的治療方式，化療聯合免疫或者伊沃西單抗聯合化療的治療方案。

案例七

患者男性，肺腺癌，三期術後，爲EGFR 19缺失突變，每隔3個月左右監控1次，術後1個月爲MRD陽性，最近1次仍然爲MRD陽性，持續服用奧希替尼中。

問

1.患者如果持續陽性的情況下，是否在服用奧希替尼做輔助治療的同時，聯合化療？

2.患者的奧希替尼在服用到兩年後，是繼續服用還是停止服用？

答

EGFR突變使用奧希替尼的患者生存數據是很好的，不僅提高了DFS也提高了OS。但有一部分患者復發還是挺快的，我最近碰到兩例一直在跟進的患者，吃奧希替尼半年多一點就出現疾病復發，這類型患者的突變圖譜比較雜。

大 panel 的NGS檢測的突變圖譜越純，他使用靶向藥的效果就越好。我們看到患者的19缺失一直在升高，所以要考慮耐藥的發生。這個病例現在需要考慮升級治療，聯合化療是可行的，還可以參考靶向聯合化療的模式。如果患者出現化療不耐受的話，我也有一些案例在使用雙倍的伏美替尼或者三倍的伏美替尼這種方案。

這是我對這個案例初步的想法，但我需要重申一下，今天這些案例分析雖然給了一些方向，如果可以的話儘量在羣內或者問診平臺讓我看一下患者的病理報告和最新複查結果，我們再來決定下一步治療方式，我現在的意見只是一個大致的方向。

案例八

男性肺腺癌患者，左上肺結節兩個，一個分期1A2期，一個分期1A1期，基因檢測是EGFRL858R，目前術後一個月，這樣情況下，是否要做靶向輔助治療？是否有必要做MRD來進行監控？又可以如何通過MRD指導後續用藥呢？

答

這個案例的病史不是很充分，首先要考慮這兩個結節是否都是 L858R的突變，還是同一肺葉的衛星病竈，所以需要確定到底是雙原發還是轉移病竈。要判斷原發還是轉移，可以通過影像學的特徵來看，如果兩個結節都是混合密度的磨玻璃結節應該是雙原發。這個患者的病史不太清楚。但是他問要不要做靶向輔助，肯定是不需要的，如果真的是雙原發病竈，1個1A1期和1個1A2期是不需要靶向輔助治療。

對於這個病例有沒有必要進行MRD監測，我更想看詳細的資料再決定，如果兩個結節都是磨玻璃結節，是不需要監測的，因爲本身預後就很好。如果要使用定製化MRD監測，一定要綜合兩個結節，把兩個結節的突變組織合到一起監測，我覺得這樣是最好的。最近我有一個案例跟這個患者有點不一樣，開始手術是1A2期，但是有挺多高危因素，在術後兩年內出現一個孤立的結節。

一開始認爲不是轉移，但隨訪觀察了半年，這個結節稍微有點增大，也使用PETCT檢查了其他地方沒有轉移竈，進一步做了楔形切除。新發結節除了原始突變外還增加了其他突變，所以我要求他的 MRD產品在後面監測的時候，把新的突變加入監測範圍中。我們做MRD 檢測的時候，臨牀醫生或患者也要考慮，如果有雙原發或者新增突變，一定要監測進去，要和你對接的MRD銷售或者做MRD檢測的醫生溝通清楚，這樣纔能有效的去監測。

共性問題解答：

問題一

有新輔助靶向治療的患者，手術後，準備做MRD，之前做過大panel基因檢測了，是否需要用手術切除的組織重新做基因檢測？

答

有一些公司需要用他們公司自身檢測的panel，另外一些公司不需要，只要你是在比較高質量的公司做出來的panel都可以，這個問題要具體分析。如果之前做大panel是一些比較好的公司也可以。但如果是一些比較少見的，在行業內也沒怎麼合作過的公司，我對他們的質量也會有一些懷疑。

問題二

患者如果是驅動陽性的患者，比如有EGFR或者ALK突變，針對術後MRD陽性的患者，但是此時陽性突變位點不是驅動靶點，這時候該如何安排治療？

答

要看它是哪一類突變，這個突變的丰度怎麼樣來綜合考慮，來判斷它是真陽性還是假陽性。

問

術後靶向輔助治療階段，做MRD時是否需要先停靶向藥一週？

答

MRD最有價值的時間點是在做完手術之後到沒開始靶向治療之前。如果當下是陰性又正在吃藥，沒有數據顯示需要停藥才能監測，正常監測就可以。

問

術後免疫維持階段，做MRD需要注意哪些事項，抽血是不是要和免疫治療時間錯開？

答

免疫治療一般來說是每三週做一次，如果你做了兩個週期要複查，可以在做第三個週期的前一天，跟前面那個週期相隔至少兩到三週的時間去測會更好。