我的科學觀｜江一舟：臨牀醫生是臨牀問題的洞察者、破解者

·醫學是一門具有多重屬性的學科，有科學的屬性，也有人文、哲學的屬性。臨牀醫生從事科學研究意義在哪裡？兩者目標一致，都是不斷提高療效、更好地造福腫瘤患者。

我是復旦大學臨牀醫學（八年制）專業的學生，研究生階段選擇導師時，我有幸加入復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科邵志敏教授團隊。從那時起，我正式進入乳腺癌綜合治療和轉化研究領域。

我當時選擇乳腺外科，是因爲對進一步提升乳腺癌診療效果、攻克乳腺癌有非常濃厚的興趣。乳腺癌發病率很高，而且持續攀升，我覺得研究這個疾病的診治有很大的社會意義。

復旦大學腫瘤醫院乳腺外科在國內外享有盛譽，加入這樣一個臨牀科研團隊，可以實現我作爲臨牀醫生的理想。邵教授是國內乃至全球頂尖的乳腺癌臨牀科學家之一，在他的帶領下，我們在乳腺癌的基礎和臨牀研究方面做了一系列具有影響力的工作。

我的目標一直是成爲一名physician scientist（臨牀科學家），但這個目標比較難達到，我現在還在不斷努力。臨牀有太多未被解決的問題，以乳腺癌爲例，儘管我們醫院的治療手段非常先進，治療非常規範，整體治療效果很好，但仍然有30%左右的乳腺癌患者依舊出現復發轉移，導致乳腺癌治癒的可能性大大下降。這促使我們亟需突破知識的邊界，產生新的知識，完善和優化現有臨牀指南，進一步提升診治效果、造福患者。

臨牀醫生是第一線的臨牀問題洞察者，有責任也有能力提出真正值得研究的臨牀問題，找到背後的關鍵科學問題所在，然後展開基礎轉化研究和純粹的臨牀研究，最終反饋到臨牀實踐，形成原創性的“中國方案”。

探索破解臨牀問題的“復旦分型”

2019年，我們繪製出全球最大的單中心三陰性乳腺癌多組學圖譜，並據此提出三陰性乳腺癌“復旦分型”這一“中國方案”，在全球乳腺癌學界發出強有力的中國聲音。

乳腺癌其實是一種混合型腫瘤，包括幾種不同的亞型，其中一類叫“三陰性乳腺癌”，指ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）和HER-2（人表皮生長因子受體2）三個受體表達均爲陰性的一類乳腺癌。

三陰性乳腺癌也被稱爲“最毒乳腺癌”，因爲它有三大臨牀特徵：第一，發病人數很多，全球每年新增患者數達到30萬；第二，惡性程度很高，雖然乳腺癌整體的治療效果比較好，但是三陰性乳腺癌容易出現復發轉移，且疾病進展非常迅速；最後，由於三個受體表達都爲陰性，所以三陰性乳腺癌患者對傳統的內分泌治療、抗HER-2靶向治療都不敏感。在過去相當長一段時間裡，化療是三陰性乳腺癌患者主要的全身藥物治療手段。

根據傳統的臨牀治療指南，醫生對三陰性乳腺癌患者採用“千人一方”的化療，但是療效在不同患者身上差異非常大。有些患者承受了化療的毒副反應，但疾病還是很快出現復發轉移。於是我們就去探索爲什麼會出現這樣的困境？如何去突破？

我們進一步發現，三陰性乳腺癌其實也不是純粹的一種腫瘤，而是一類高度異質性的混合性腫瘤。傳統的治療沒有考慮到三陰性乳腺癌內部的差異，統一對其做相同的治療，臨牀療效就不太理想。因此我們嘗試明確三陰性乳腺癌到底包括哪些不同的亞型，並試圖探索各個亞型針對性的治療方式。所以就有了“復旦分型”的系列研究。

我們基於臨牀隊列，把三陰性乳腺癌分成四種不同的亞型，並明確了各個分型對應的分子特徵、臨牀特徵、治療靶點和治療手段。特別是針對臨牀上預後比較差的高危亞型，我們進一步探索了各個亞型的關鍵靶點。最後，我們把分型體系推向臨牀應用，開發了臨牀上分型檢測的試劑盒，並開發人工智能輔助檢測。我們也做了一系列的臨牀研究，論證基於分型的精準治療相比傳統化療，的確可以顯著提升患者療效，這也被寫入國內一些權威臨牀指南。這樣，三陰性乳腺癌復旦分型和精準治療的完整研究體系就初步形成了。我的乳腺癌研究基本上是沿着這條主線來開展的，這個學術體系的構建對我個人臨牀科研能力提升和發展起到了非常重要的作用。

在“復旦分型”的基礎上，我們後續還希望開展三方面的研究：首先，“復旦分型”能夠提升一部分患者的療效，但是在某些特定的三陰性乳腺癌高危亞型中，治療效果仍然有提升的空間，需要我們不斷地去探索提升療效的新方法。其次，如何在臨牀上更加快速、準確、便捷地開展檢測？我們現在正在開發人工智能輔助的分型系統，希望進一步完善和推廣該分型。最後，我們需要開展更多臨牀試驗，希望基於分型的精準治療不僅用於晚期乳腺癌患者，也可以用於早期術後或者術前新輔助治療的患者，把精準治療的時機進一步前移，讓更多的患者受益。

現在，在復旦大學附屬腫瘤醫院，乳腺癌整體治療效果非常好，治癒率也很高，可手術乳腺癌的5年總生存率已經超過90%。即使是被稱爲“最毒乳腺癌”的三陰性乳腺癌，5年總生存率也超過85%。我們希望通過臨牀研究的突破，儘可能實現早期乳腺癌的治癒，延長晚期乳腺癌（傳統意義上認爲不可治癒的一類乳腺癌）的疾病控制時間，甚至實現一部分晚期乳腺癌的長期生存，且有良好的生活質量。

醫學具有多重屬性

臨牀研究不是一條輕鬆的道路，這是一條充滿荊棘和挑戰之路，要有科學思維，更要有久久爲功的科學家精神。困難首先在於問題的發現——要能找到真正值得回答的問題，其次要能找到一條路徑來回答這個問題，臨牀轉化的過程中也存在一系列問題。每個環節環環相扣，有許多困難，這種“受挫”的經歷當時看來有些“沮喪”，但回望這些歷程，都是成長過程中的寶貴財富。

我遇到過很多挫折。剛剛開始做研究的時候，經驗和各種研究資源相對匱乏，進展非常緩慢。我還記得剛進入博士階段時，做的課題是探索三陰性乳腺癌化療耐藥的機制，由於一開始選擇的研究模型不太合適，三個月內幾乎毫無進展，當時很着急。後來通過向老師和合作者多方請教，才破解了這個問題，最終得以把整個研究體系向前推進。

在“復旦分型”研究中，我們在建立隊列時也碰到了一系列問題。這項研究會產生海量數據，所以在樣本的收集過程中，如何制定一個嚴格的標準，以建立一個高質量的隊列，是一個大問題。如何通過多組學的檢測讓這些樣本產生有效的大數據，以及如何有效地整合大數據來進行分析，得到準確的結果，也都是難題。它們都需要涉及跨學科的合作，因此我們找了大量的合作者，包括組織樣本庫的專家、生物信息學的專家、統計學的專家，跨學科協同攻關。

剛開始，我從事科學研究更多是從文獻或教科書裡尋找問題，沿着前人的研究進一步深入，但是對於我爲什麼要做這項研究，以及它將來的臨牀意義，其實並沒有特別全面的認識和體會。接觸臨牀工作以後，我才真正開始深入思考：作爲一名臨牀醫生，要拿出一部分治病救人的精力去做研究，它的意義在哪裡？後來我發現，其實做科學研究和做臨牀工作的目標是完全一致的，科學研究可以形成新的診治指南，規範醫生診療行爲，不斷提高療效、更好地造福腫瘤患者。

我本質上仍然是一名臨牀醫生，我理解的臨牀科學研究，是以臨牀價值爲導向，最後能夠解決核心臨牀問題的研究。我們的研究並不是單純地研究某一個基因、某一個分子，產生某個基礎的理論，我們的研究最後要在臨牀上應用，而不能僅僅停留在論文發表。

假如“復旦分型”的研究只發表一系列文章，告訴大家有這樣一個分型存在，患者很快就會來門診問，我要怎樣才能檢測自己的分型？所以需要做臨牀轉化。有了分型檢測結果，還要回答怎麼治療的問題，還要驗證按照分型治療到底有沒有效果，這些不能光靠理論推斷、細胞和動物實驗來論證，需要前瞻性的臨牀研究。

人文關懷也很重要。醫學是一門具有多重屬性的學科，有科學的屬性，也有人文、哲學的屬性。這樣的學科體系要求我們在臨牀實踐中面對患者時，要綜合考慮。其實現在很多疾病，要完全通過單方面醫術去治癒，難度還是很大的。如果醫生的人文關懷做得比較好，給患者很好的就醫體驗，患者對醫生的信任感就會增強，對戰勝病魔也更有信心；患者的治療依從性就會更好，治療就會更加規範，治療效果自然而然會更好。特別是在抗腫瘤治療中，很多治療手段有一定的毒副反應，會造成比較大的身心痛苦，需要醫生和患者之間密切溝通，共同面對疾病。

在疾病治療過程中，我們面對的是一個具有社會屬性的個體，不是單純的一種疾病。患者有多重社會角色，她在生活中可能是一個母親，一個妻子，一個女兒。相當一部分乳腺癌患者術後可以長期存活，如何幫助她們儘快康復，重新迴歸社會和家庭，也是醫生、護士以及社工志願者需要共同考慮的一個重要問題。在復旦大學附屬腫瘤醫院，有着多年曆史的患者康復俱樂部“妍康沙龍”做了相當多的工作，他們以同輩支持的方式，讓乳腺癌患者不再害怕，通過規範化的診療，逐步擺脫疾病對於身心的影響，以積極、陽光、開朗的心態迴歸家庭和社會。

（作者江一舟，系復旦大學附屬腫瘤醫院副院長，主任醫師，研究員，博士生導師，國家傑出青年科學基金、優秀青年科學基金獲得者。其聚焦臨牀難題“三陰性乳腺癌”開展系列研究，建立並完善三陰性乳腺癌的四分型體系，針對高危亞型開發治療新靶點，形成基於分子分型的精準治療策略，顯著提升患者療效。）