探索創新藥械真實世界研究，如何爲“准入”提供高級別證據？

創新藥械的真實世界研究，正在爲產品“准入”提供至關重要的依據。

日前，國務院常務會議審議通過《全鏈條支持創新藥發展實施方案》並指出要全鏈條強化政策保障；去年以來，上海、北京，廣東珠海、廣州等多地陸續出臺多個支持創新藥械發展的文件，內容包括多元支付機制、醫保與商保覆蓋等。

此前，第一財經調研瞭解到，一方面，如何在醫保端、臨牀端實現准入和落地，是創新藥械面臨的共同難點，包括產品首發時的形成價格保護機制仍未形成、產品在納入基本醫保目錄時的價格談判能力弱、產品入院使用率不高、產品無法豁免DRG/DIP等；另一方面，也有多位三甲醫院臨牀醫生告訴記者，創新藥械仍然需要證明其療效優於（而不是非劣於）現有產品，才能真正作爲臨牀使用的參考依據。

在上述背景下，創新藥械企業應如何開展真實世界研究？真實世界數據的評估是否能夠形成一套體系，以此爲創新藥械的准入提供更多循證依據？

業界探索

記者瞭解到，目前，業界探討較多的真實世界研究，是針對預設的臨牀問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據，爲創新藥註冊上市提供有效性和安全性證據，以及爲已上市藥物的說明書變更、藥物上市後再評價等提供證據。此外，也有醫療機構牽頭的、不以藥品註冊爲目的的IIR（研究者發起的研究）和衛健部門主導的臨牀綜合評價等。

“藉助於海南博鰲醫療先行區的試點政策，我們已於2023年在海南瑞金醫院啓動了達芬奇單孔機器人SP系統的真實世界研究，這項研究由泌尿外科、結直腸外科、胸外科、婦科等多位臨牀專家牽頭，來評估SP系統在臨牀層面的安全性和有效性。”直觀復興註冊部門負責人士告訴記者。

該人士稱，上述真實世界研究正在進行患者入組工作，整體的研究結果將用於支持達芬奇SP系統的上市前註冊申報。

“我們正在針對已經獲批上市的創新藥，爲其新適應證的開發和臨牀專家共同開展真實世界數據研究。儘管新適應證需要進行獨立的註冊臨牀試驗，但這一研究下的真實世界數據仍然可以同步成爲註冊申報的補充。”一位專注1類國產新藥研發的腫瘤藥企相關負責人表示。

該負責人稱，隨着近年來監管體系的不斷完善，有效、規範真實世界研究很大程度推進了申辦者的工作進度，提高了真實世界研究的可靠性，“建議在監管部門的支持下，創新藥械的申辦者可進一步創新真實世界研究模式，一同解決創新藥械的研發與監管決策。”

從最早開展真實世界研究試點工作的博鰲樂城國際醫療旅遊先行區經驗來看，5年來，該先行區累計開展真實世界研究36個，其中15個產品通過真實世界研究輔助臨牀評價在國內註冊上市，上市產品包括4個藥品、11個器械產品，覆蓋腫瘤、免疫、眼科等領域。

“除了創新藥械上市前的真實世界研究，海南還在2022年發佈了《關於推進真實世界數據醫保創新應用的若干意見》，通過委託科研機構開展真實世界研究，來支持醫保決策相關的指導原則、技術規範、行業標準的形成。”作爲創新藥械第三方臨牀研究組織者，君嶽醫藥戰略發展高級總監何乘孝告訴記者。

何乘孝爲記者舉例表示，比如，2016年，中山大學藥學院醫藥經濟研究所完成了對創新醫療器械Willis®的基於真實世界數據的成本效果研究，證據支撐了該產品的療效，且該產品於同年5月納入基本醫保；再比如，2017年，蘇州大學附屬第一醫院血液科對治療慢性髓性白血病（CML）的靶向藥物格列衛和達希納展開基於真實世界數據的衛生經濟研究，結果顯示患者平均醫療支出增加了58264元，但社會總成本（包括患者和看護者的勞動力損失）減省了99565元。

“儘管已有上市後的創新藥械開展真實世界研究，但這一領域仍然缺乏明確系統的、行業公認的方法和路徑。”何乘孝說。

如何實施

以“准入”爲目標的創新藥械真實世界研究有何難點？相關工作如何開展？

衛生經濟學專家、上海市衛生和健康發展研究中心主任金春林告訴記者，目前有一部分創新藥械產品是通過單臂試驗、附條件上市等實現快速審批的，它們就非常需要有真實世界數據，來進一步論證其產品在臨牀使用時的有效性，安全性。

對於創新藥械真實世界數據目前存在的問題，金春林表示，這包括：數據共享機制不夠完善，數據標準尚未完全建立，數據可靠性有待提升，支持管理決策力度不夠，真實世界賦能政府決策的意識不夠強，複合型管理人才能力待提升等。

此外，金春林稱，從真實世界數據到真實世界證據，需要有一套嚴謹科學的真實世界研究作爲支撐，而研究過程中需要考量多種研究要素，比如：目標人羣的代表性、適宜的對照、全方位的效果評價、有效的偏移控制、適當的統計分析，以及因果推斷、缺失處理、敏感性分析、合理的結果解釋等指標，都要納入最終分析。

南方醫科大學生物統計學系教授、海南省真實世界研究院執行院長陳平雁也在近日撰文表示，真實世界研究應解決數據的侷限性問題，即數據標準不統一、數據質量低等，而在研究設計與統計分析時，還要克服混雜因素對結果帶來的影響。

創新藥械企業應如何做？金春林建議，首先，一項真實世界研究，其研究目的要清晰，在樣本選擇、統計方法的選擇上要科學規範；其次，真實世界研究要針對一些大樣本的、多年份的、多中心的數據進行收集，並做好一定的數據清洗工作，同時還要注意減少數據缺失的偏移、控制信息的偏移所可能帶來的風險。

“再次，企業還需要評估好研究結果的穩健性，同時，要證明採取真實世界數據的必要性、實用性，以及研究方案和結果的可重複性等。”金春林說。