CACA之約-STAR TALK | 張峰教授：APOLLO研究-安羅替尼聯合派安普利單抗爲晚期HCC一線治療提供新選擇！

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執着；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會腫瘤防治科普專業委員會特別策劃的CACA之約-STAR訪談項目暨科研洞“天”，大咖“晴”講，讓我們走進研究者，解讀數據背後的力量。

本期腫瘤醫學論壇特邀湖北省腫瘤醫院張峰教授接受專訪，就APOLLO研究“安羅替尼聯合派安普利單抗對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、對照、開放、多中心III期臨牀研究”展開詳細討論。

❖特邀嘉賓❖

張峰

湖北省腫瘤醫院

湖北省腫瘤醫院肝膽胰外科主任醫師、藥物臨牀試驗機構主任、腫瘤外科學博士、博士後

中國抗癌協會肝癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤胰腺病學專業委員會委員

中國抗癌協會醫學倫理委員會委員

國際肝膽胰協會中國分會膽道專業委員會委員

國際肝膽胰協會中國分會肝膽胰MDT專業委員會委員

中國醫療保健國際交流促進會肝臟腫瘤分會青委

湖北省抗癌協會肝癌專業委員會常委

湖北省醫學會胰腺病專業委員會委員

武漢市醫學會理事

武漢市醫學會肝臟病分會委員

《中國普通外科雜誌》審稿專家

《腫瘤醫學論壇》：APOLLO研究首次數據結果作爲最新突破性摘要（Late Breaking Abstract，LBA）入選2024年ESMO口頭報告（Proffered Paper Presentation）。結合肝癌的診療現狀，請您談下加入APOLLO研究的初衷？

張峰教授：

肝癌是最常見的人類惡性腫瘤之一，據統計，全球每年新發肝癌病例約90.57萬例，死亡病例約83.02萬例，其病死率居全部惡性腫瘤第3位[1]，而中國新發肝癌病例和死亡病例均約佔全球病例的一半，嚴重威脅我國人民的生命和健康[2]。原發性肝癌中75%-85%爲肝細胞癌（HCC），由於HCC 起病隱匿，進展迅速，大多數患者確診時已發展爲中晚期，失去根治性治療機會，總體預後不佳，晚期患者5年生存率僅爲14.1%[3]。對於晚期 HCC，系統抗腫瘤治療是主要的治療手段，近年來經歷了化療、靶向、免疫、靶免聯合的發展之路，鑑於靶免聯合爲基礎的系統抗腫瘤方案療效均優於單藥治療，目前指南和共識推薦多種靶免聯合方案爲HCC的一線治療方案，主要包括阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗[4]、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物[5]、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼[6]，爲HCC患者帶來更好的生存獲益。

安羅替尼作爲一類抗血管生成多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可能通過腫瘤免疫微環境重編程，增加免疫應答，促使免疫抑制型微環境轉化爲免疫促進型微環境，從而增強免疫治療效果。一項肝細胞癌II期臨牀研究AK105-203顯示，安羅替尼聯合派安普利單抗一線治療晚期肝細胞癌ORR可達到31%，中位TTP和PFS均達8.8個月，中位OS可達23個月，並且≥3級的TRAEs發生率爲25.8%，初步展現出潛在的療效優勢和可耐受的安全性[7]。

APOLLO研究是一項多中心、隨機、開放、平行對照III期臨牀研究，我們希望在擴大樣本量的基礎上，進一步驗證安羅替尼聯合派安普利單抗方案的療效和安全性，希望可以獲益到更多的HCC患者，這也是我們加入APOLLO研究的初衷。

《腫瘤醫學論壇》：能否請您詳細介紹下這項研究最新的結果？以及作爲分中心負責人您在該研究中印象最深刻的事情，比如該研究入組患者的診療過程、生存期、生活質量等方面的影響？

張峰教授：

APOLLO研究數據首次以口頭報告的形式在2024 ESMO大會上公佈，結果顯示，截至2024年1月29日，該研究[8]共納入649例患者，其中試驗組433例患者（包括1例誤納入的黑色素瘤患者），對照組216例患者。兩組基線特徵基本均衡，療效方面，APOLLO研究達到了PFS和OS的預設終點。截至2023年6月5日，試驗組（n=423）和對照組（n=212）mPFS（IRC評估）分別爲6.9個月（95% CI：5.7-8.0）和2.8個月（95% CI：2.7-4.1），HR=0.53（96% CI：0.41-0.58），p<0.0001，疾病進展和死亡風險降低了47%；截至2024年1月29日，試驗組（n=433）mOS爲16.5個月（95% CI：14.7-19.7），對照組（n=216）OS爲13.2個月（95% CI：9.7-16.9），HR=0.69（98.8% CI：0.52-0.92），p=0.0012，死亡風險降低31%。在大多數預先設定的亞組中，與索拉非尼相比，安羅替尼聯合派安普利單抗爲患者帶來更多的PFS、OS獲益。安全性方面，截至2024年1月29日，試驗組和對照組三級及以上治療相關不良事件（TRAEs）的發生率分別爲48.2%和47.4%，此外，與對照組相比，試驗組中安羅替尼劑量下調比例較低，證實安羅替尼聯合派安普利單抗目前劑量的可耐受性和劑量選擇的合理性，且安羅替尼聯合派安普利單抗組患者免疫介導不良事件發生率較低。

這項研究我們中心入組了17例患者，其中大部分患者在接受安羅替尼聯合派安普利單抗治療方案後均處於疾病穩定的狀態，治療期間患者的不良反應發生也較少，主要以高血壓、骨髓抑制、甲狀腺功能減退爲主，經過臨牀處理後都得到了比較好的控制，較好的提升了患者的生活質量。

《腫瘤醫學論壇》：APOLLO研究取得PFS、OS雙陽性結果，請您談談APOLLO研究在臨牀實踐的應用前景？

張峰教授：

系統抗腫瘤治療可以控制疾病的進展，延長患者的生存時間，部分患者可獲得腫瘤部分或完全緩解，在中晚期肝癌的治療過程中發揮重要的作用。現有的研究顯示，靶向藥物與免疫檢查點抑制劑聯合可以改善HCC患者的預後，已經成爲HCC的一線標準治療方案。

APOLLO研究是全球第2項口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑聯合免疫藥物一線治療晚期HCC取得陽性結果的III期研究，同其他肝癌一線靶免聯合方案的III期臨牀研究相比，基線數據顯示研究入組伴有大血管侵犯的患者比例達到40.9%、AFP ≥400 ng/mL的患者比例達到49.2%，更能代表中國HCC的疾病特徵；研究也有納入Child Pugh B7的患者（7.6%），補充了這部分中重度肝功能不全患者的研究數據。療效結果顯示，安羅替尼聯合派安普利單抗組對比索拉非尼組，兩組mPFS分別爲6.9個月vs2.8個月，相比對照組mPFS翻倍，HR爲0.53（96%CI：0.41-0.68），p<0.0001。mOS分別爲16.5個月vs 13.2個月，HR爲0.69（98.8%CI：0.52-0.92），PFS和OS均達到了預設終點。同時安全性結果顯示安羅替尼聯合派安普利單抗組的不良反應均爲可預期、可控制和可管理，並無新的安全信號發生，≥3級TRAE發生率爲48.2%。相比索拉非尼，導致安羅替尼劑量減少的TEAEs發生率更低，免疫介導的不良事件發生率更低。綜上，APOLLO研究爲臨牀實踐中抗血管靶向聯合免疫治療增添了高級別循證醫學證據，安羅替尼聯合派安普利單抗可爲晚期HCC一線治療提供新的選擇，爲更多患者帶來新的希望。

參考文獻：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 ;74(3):229-263.

[2]Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.

[3]中華人民共和國國家衛生健康委員會.原發性肝癌診療指南(2024年版)[J]. 臨牀肝膽病雜誌, 2024, 40(5): 893-918.

[4]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020,382(20):1894-1905.

[5]Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(7): 977-990.

[6]Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first‐line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES‐310): a randomised, open-label,

international phase 3 study[J]. Lancet,2023,402(10408):1133‐1146.

[7]C. Han, S. Ye, C. Hu, L. Shen, Q. Qin, Y. Bai, S. Yang, C. Bai, A. Zang, S. Jiao, L. Bai, Annals of Oncology (2022) 16 (suppl_1): 100102-100102.

[8]Jian Z, et al. Primary results from the phase III ALTN-AK105-III-02 study: Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2024 ESMO, LBA 40.

指導專家：張峰教授 編輯：小小熊

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