AD研發潮再起？一天兩筆合作，近35億美元流向神經退行性疾病領域

21世紀經濟報道記者 韓利明 上海報道同一天內，神經退行性疾病迎來兩筆鉅額交易，阿爾茨海默病（AD）領域的研發熱潮或再被“引爆”。

其中，羅氏旗下基因泰克（Genentech）斥資近20億美元佈局AD基因療法；衛材以15億美元的預付款，攜手萬春醫藥（BeyondSpring）子公司Seed Therapeutics（下稱“Seed”），共同研發神經退行性疾病和腫瘤學靶點的新型分子膠降解劑。

作爲一種進行性、不可逆的中樞神經系統退行性病變，長期以來，阿爾茨海默病難以通過藥物手段進行長效控制，患者面臨缺醫少藥困境。預計到2050年，全世界由阿爾茨海默病引起的癡呆患者將增加到近1.39億，社會和家庭的護理負擔將顯著增加。在病因機制、治療方法等方面攻克阿爾茨海默病刻不容緩。

隨着衛材/渤健的侖卡奈單抗、禮來的donanemab先後獲美國FDA批准，用於治療早期AD患者，數據預測，在新療法的推動下，AD藥物治療市場將以20%的年複合增長率高速增長，到2030年，8個主要國家的市場規模預計合計137億美元。廣闊市場藍海還吸引着輝瑞、諾華、強生、艾伯維等知名跨國藥企佈局。

但AD藥物歷來難以跨越研發“死亡谷”。根據美國藥物生產與研發協會發布的研究報告，僅2000-2017年間，全球累計在阿爾茨海默病藥物上的研發投入就超過6000億美元，失敗的臨牀藥物超過300種，失敗率高達99.6%，佔所有藥物研發失敗率首位。

有臨牀專家向21世紀經濟報道指出，“科研領域和製藥行業在治療阿爾茨海默病方面投入了大量人力、財力和精力，但是絕大部分的臨牀研究都以失敗告終。絕大部分的新藥基本上就停留在臨牀的一期和二期，很少的藥物能夠進入到三期的大規模人羣試驗階段。”

現階段，跨國巨頭有策略地加速“卡位”AD賽道，下一個跑出來的會是誰？

5000萬美元首付款，Sangamo“獲救”

當地時間8月6日，Sangamo Therapeutics宣佈已與羅氏旗下基因泰克達成授權協議，開發靜脈輸注的基因療法，用以治療包括阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病。根據協議，Sangamo將獲得5000萬美元的近期付款，並有資格獲得高達19億美元的開發和商業化里程碑付款。

該筆首付款對Sangamo而言，至關重要。據Sangamo公佈的2024年第二季度財報，截至報告期末，公司現金和現金等價物僅剩 2780 萬美元。“以目前可用的現金和現金等價物，加上基因泰克預計的5000萬美元近期許可費和里程碑付款，將足以爲公司提供到2025年第一季度的運營資金。”Sangamo方面表示。

但Sangamo面臨的壓力也不僅於此。去年以來，諾華和渤健分別終止與Sangamo的合作開發協議，相關收入分別減少240萬美元和220萬美元。此外，Sangamo與Kite、Sigma-Aldrich Corporation和Ligand Pharmaceuticals Inc.的許可協議收入分別減少了 120 萬美元和50萬美元，導致Sangamo在截至6月30日的第二季度，收入僅30萬美元，同比下降95.59%；合併淨虧損爲3610萬美元。

事實上，近年來隨着創新藥企BD（商務拓展）項目的集中爆發，“退貨”也時有發生，不少業內人士看來，首付款僅是跨國藥企給的“大餅”，是否能“吃下”潛在的鉅額款項，最終還是要看項目具體落地情況。

“里程碑付款是目前合作的通用方式，與大型MNC合作無疑能夠爲創新藥企帶來更豐富的資金支持，也要持續關注後續里程碑兌現情況，究其根本還是創新能力。”有券商分析師向21世紀經濟報道表示，“合作是否能夠持續，還是要看技術、產品能夠給對方提供多大的價值，對其未來發展能夠產生多大的收益。”

由此看來，此番Sangamo攜手羅氏子公司，是否會重蹈此前覆轍，關鍵在於管線價值和臨牀兌現能力。據瞭解，細胞和基因療法在治療AD方面展現出一次性治療爲患者提供長期療效的潛力，已有不少創新藥企爭相佈局。

舉例來看，今年7月11日，Longeveron公司宣佈，其治療阿爾茨海默病的在研療法Lomecel-B獲得美國FDA授予的再生醫學先進療法（RMAT）認定。這是首個獲得RMAT的阿爾茨海默病細胞療法。

日前召開的2024年阿爾茨海默病協會國際會議上，NKGen Biotech也公佈了其在研自然殺傷（NK）細胞療法SNK01治療AD患者的臨牀數據，試驗中70%的患者接受了相對低劑量的SNK01治療，但60%的患者的腦脊液α-突觸核蛋白水平有所降低。此外，使用 ADCOMS（一種反映患者認知功能的評分），90%的患者在11周時顯示認知功能穩定或改善。

此外，值得一提的是，藥物之外，羅氏也在佈局AD診斷賽道。日前，羅氏診斷阿爾茨海默病腦脊液系列試劑盒正式獲得海南省藥品監督管理局批准上市。國金證券研報曾指出，難症重地，診斷先行，疾病認識進步與新藥突破，將推動相關診斷賽道提速增長。

合作+投資，衛材重金押注Seed

也是在同一天，即當地時間8月6日，Seed宣佈與衛材建立戰略研究合作關係，以發現、開發和商業化用於多種未公開的神經退行性疾病和腫瘤學靶點的新型分子膠降解劑。

根據協議條款，Seed有權獲得高達15 億美元的預付款以及臨牀前、臨牀、監管和銷售里程碑付款，以及衛材在戰略研究合作下行使其獨家權利時獲得的分級特許權使用費。Seed將主導選定靶點的臨牀前發現活動，包括 E3 連接酶的選擇和分子膠降解劑的鑑定；衛材將擁有開發和商業化此次合作產生化合物的獨家權利。

同時，Seed宣佈完成A-3輪融資的第一部分融資，獲得資金2400萬美元，本輪融資由衛材領投。據悉，該輪融資預計推進內部潛在“best-in-class”口服RBM39降解劑，於2025年開始對基於生物標誌物驅動的癌症適應症進行1期臨牀試驗；此外，Seed還將推進其內部Tau降解劑項目，用於治療阿爾茨海默病，預計2026年提交IND申請。

據瞭解，分子膠降解劑是近5年來跨國藥企關注的焦點之一，去年以來，包括BMS、羅氏、默沙東等MNC相繼與海外創新藥企達成分子膠技術平臺/項目合作，潛在交易總額超過百億美元。例如今年2月，諾和諾德以14.6億美元與Neomorph達成合作與許可協議，共同發現、開發和商業化分子膠蛋白降解劑。

衛材首席科學官Takashi Owa博士表示，“分子膠降解劑是現代藥物發現中最突出的方式之一，雖然分子膠類的抗骨髓瘤藥物來那度胺在腫瘤學領域取得了成功，但衛材與Seed的研究合作將側重於在神經學領域利用這種方式。”

在AD領域，衛材已率先邁出一大步。2023年7月，由衛材/渤健聯合研發的AD新藥侖卡奈單抗已獲FDA完全批准，成爲2003年來首獲FDA完全批准的阿爾茨海默病新藥。作爲全球首個針對AD病因的突破性靶向藥物，侖卡奈單抗的獲批將引領AD治療跨入“對因治療”新時代。

據公開資料，8月2日，衛材披露2024財年Q1（4-6月）財報顯示，總收入1890億日元（約12.36億美元），同比下降4%。其中，侖卡奈單抗在過去三個月內實現銷售額63億日元（約0.41億美元）。2024年上半年，侖卡奈單抗共計收入91億日元（約0.60億美元）。衛材預測該產品在2024財年的全球收入將達到565億日元（約3.7億美元）。

目前，侖卡奈單抗已陸續在美國、日本、中國、韓國獲批上市，但其在攻佔全球市場的路上並非一帆風順。7月底，因侖卡奈單抗臨牀試驗中出現了腦腫脹和腦出血病例等原因，歐洲藥品管理局的藥品委員會對侖卡奈單抗的上市許可申請給出不推薦的意見。

此次衛材“重金”押注Seed，或爲AD患者尋找治療的新可能性。但無論是基因治療，還是分子膠降解劑，跨國藥企都還需要等一個結局。